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Diagnostik

Viral oder bakteriell?

Was der Procalcitonin-Test zur Steuerung der Antibiotikatherapie beitragen kann

Die sich weltweit ausbreitende Resistenzproblematik gegen Antibiotika ist in den letzten Jahren in den Fokus der Aufmerksamkeit gerückt. Um Infektionen mit multiresistenten Bakterien entgegenzutreten, wird ein breites Maßnahmenpaket empfohlen. Neben verbesserter Hygiene und der Entwicklung neuer, innovativer Antibiotika zählen dazu auch der verantwortungsvolle Umgang mit Antibiotika und die Verringerung der Antibiotika-Verschreibungen. Diskutiert wird ein Schnelltest auf Procalcitonin (PCT). Anhand des Procalcitonin-Werts soll eine bakterielle von einer viralen Atemwegsinfektion unterschieden und dadurch über eine Antibiotikatherapie entschieden werden. Doch es stellt sich die Frage: Ist der Procalcitonin-Test wirklich ein sinnvolles Werkzeug, um die Therapie von Atemwegsinfektionen zu optimieren und den Antibiotika­verbrauch zu reduzieren? | Von Cornelius Domhan, Yevgeniya Dranova und Prof. Michael Wink

Der Einsatz von Antibiotika führt nachgewiesenermaßen zu resistenten Bakterien [1]. Eine sparsame und zielgerichtete Verschreibung von Antibiotika kann dazu beitragen, Resistenzen zu vermeiden. Speziell bei Atemwegsinfektionen werden zu häufig und unnötig Antibiotika verschrieben, da bakterielle und virale Atemwegsinfekte analoge Symptome zeigen [2]. Dabei ist zu beachten, dass die Antibiotika-Verschreibungen bei Atemwegsinfektionen in nur etwas mehr als der Hälfte der Fälle den empfohlenen Leitlinien entsprechen [3]. Zum anderen gehen Mediziner oft auf den Patientenwunsch einer schnellen Antibiotika-Verordnung ein. Diese soll, so hofft Patient wie Mediziner, eine schnelle Symptomlinderung sichern und Komplikationen vermeiden.

Eine schnelle und sichere Diagnose der Infektionsursache ermöglicht das Treffen einer fundierten Therapieentscheidung. Aktuell wird darüber diskutiert, ob durch einen Procalcitonin-Schnelltest eine virale von einer bakteriellen Atemwegsinfektion abgegrenzt werden und somit die Antibiotika-Gabe gesteuert und reduziert werden kann.

Procalcitonin

Procalcitonin ist ein 116 Aminosäuren langes Vorläuferpeptid des Schilddrüsenhormons Calcitonin [4]. Durch proteolytische Spaltung wird zuerst die 57 Aminosäuren lange Sequenz N-Procalcitonin (N-Pro), abgespalten [4]. Aus dem verbleibenden Peptid werden dann Calcitonin und Katacalcin gespalten [4], dargestellt in Abbildung 1.

Abb. 1: Aktivierung von Calcitonin durch proteolytische Spaltung aus Procalcitonin (PCT). Die Endprodukte der proteolytischen Kaskade Calcitonin und Katacalcin (*) werden zur Messung der PCT-Konzentration herangezogen.

Bei gesunden Menschen wird Calcitonin in den C-Zellen der Schilddrüse produziert, die normale Konzentration liegt bei < 0,1 ng/ml [4]. Bei Entzündungsreaktionen wird zusätzlich Procalcitonin (PCT) von zahlreichen parenchymatischen Zellen wie Adipozyten, Hepatozyten und Muskelzellen produziert [5 – 7]. Bei bakteriellen Infektionen wird die PCT-Synthese durch bakterielle Endotoxine und inflammatorische Zytokine stimuliert [8]. Dabei variieren Serum-PCT-Werte nicht nur in Abhängigkeit des Schweregrads der Entzündung, sondern ebenfalls in Abhängigkeit vom auslösenden Organismus. So zeigt eine Studie bei Blutbahninfektionen durch gramnegative Bakterien einen signifikant höheren Serum-PCT-Anstieg als bei Infektionen, die durch grampositive Bakterien oder Pilze hervorgerufen wurden [8]. Beachtenswert ist, dass virale Infektionen in der Regel keinen relevant erhöhten PCT-Serumlevel provozieren, was eine diagnostische Differenzierung zwischen bakteriellen und viralen Infektionen ermöglichen soll [8].

Marker bei Atemwegsinfektionen

Procalcitonin ist bereits als Sepsismarker etabliert [13]. Es konnte auch gezeigt werden, dass Procalcitonin dem C-reaktiven Protein (CRP) als Sepsismarker überlegen ist [14]. PCT ist ab vier Stunden nach Infektionsbeginn nachweisbar und verbleibt zwischen 8 und 24 h in einer Plateauphase [9]. PCT ist in vitro stabil und kann einfach aus einer Blutprobe bestimmt werden [15]. Durch die bisherige Verwendung in der Sepsis-Diagnostik wurde eine Vielzahl verschiedener Messsysteme für PCT etabliert. Der PCT-Spiegel im Serum kann mithilfe von Chemilumineszenz-Immunoassays (CLIA), zeitaufgelösten Fluoroimmunassays (TRFIA), Enzyme-linked fluorescent assays (ELISA) und immunochromatografischen Tests (ICT) bestimmt werden [16]. Die in der Intensivmedizin am häufigsten angewandten ICT-Tests enthalten Antikörper gegen die PCT-Abbauprodukte Calcitonin und Katacalin, die Messung erfolgt luminometrisch [17]. Diese Schnelltests auf Teststreifenbasis liefern schon nach 15 Minuten ein Ergebnis. Dieses liegt in Form einer gefärbten Bande auf dem Teststreifen vor [18, 19]. Um die PCT-Konzentration zu bestimmen, wird die Farbintensität mit Kontrollbanden verglichen, folgende Bereiche werden erfasst: < 0,5; ≥ 0,5; ≥ 2 und ≥ 10 ng/mL [18, 19].

Abb. 2: PCT-Konzentrationen bei verschiedenen Zuständen [10 – 12]: Während der Normalwert bei gesunden Menschen < 0,1 ng/mL ist, liegt der Wert bei bakteriellen Atemwegsinfektionen bei 0,25 – 0,5 ng/mL. Bei schweren Entzündungsreaktionen aufgrund einer bakteriellen Infektion kann der Normalwert um ein Vielfaches erhöht sein.

Dennoch besitzt PCT als Marker auch Nachteile. PCT ist ein klassischer Entzündungsmarker, zahlreiche Ursachen können zu erhöhten PCT-Werten führen. Dazu zählen Operationen, Autoimmunerkrankungen, Pilz- und Parasiteninfektionen, Verbrennungen, Pankreatitis und Hitzschlag [7, 13]. Darüber hinaus ist Procalcitonin bei eingeschränkter Nierenfunktion ebenfalls erhöht [20]. Ebenso zu beachten ist, dass der PCT-Wert nicht immer bei einer bakteriellen Infektion erhöht ist [13]. Bei Atemwegsinfektionen liegt er in der Regel bei 0,25 – 0,5 ng/ml [21]. Im Vergleich zu den um das Hundertfache höheren PCT-Werten bei systemischen bakteriellen Infektionen ist dieser Bereich sehr niedrig.

Bleibt die Frage, ob man anhand des PCT-Werts zuverlässig eine bakterielle von einer viralen Atemwegsinfektion unterscheiden kann? Die aktuelle Datenlage spricht insgesamt für eine hohe Sensitivität und Sensibilität des PCT-Tests [22].

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Kassenleistung Seit 1. Juli 2018 ist die PCT-Messung zur Abklärung von Atemwegsinfekten eine Kassenleistung [23]. Im Vergleich zur Bestimmung anderer Entzündungsparameter ist eine PCT-Bestimmung kostenintensiver. Ein PCT-Schnelltest kostet ca. 35 €, die Vergütung liegt allerdings nur bei 9,60 € [23]. Es ist daher zu erwarten, dass die Ärzteschaft eher zurückhaltend bei diesem Test sein wird.

Studienlage

Obwohl mehrere Studien zu Procalcitonin bei Atemwegsinfektionen vorliegen, sind die Resultate nicht eindeutig. Die letzte große Metaanalyse, veröffentlicht im Januar 2018 in Lancet Infectious Diseases, gibt an, dass eine Procalcitonin-gesteuerte Antibiotikatherapie bei Atemwegsinfekten den Antibiotikaverbrauch senken kann [22]. Vor wenigen Monaten wurde eine größere Studie zur Procalcitonin-gesteuerten Antibiotikatherapie bei Atemwegsinfektionen im renommierten New England Journal of Medicine veröffentlicht [24]. Die randomisierte, multizentrische Studie Procalcitonin Antibiotic Consensus Trail (ProACT) lief von November 2014 bis Mai 2017 und wurde an 1656 Patienten durchgeführt [24]. Diese Studie zeigte jedoch, dass durch Procalcitonin-Steuerung keine Antibiotika eingespart werden konnten [24].

Viral oder bakteriell: weitere Verfahren

Bestimmung der Leukozyten. Viele bakterielle Infektionen gehen mit einer Erhöhung der weißen Blutkörperchen einher. Sind Viren die Auslöser der Infektion, dann befinden sich die Leukozyten-Werte im Normbereich oder sind sogar erniedrigt.

CRP-Schnelltests. Das C-reaktive Protein steigt bei bakteriellen Infektionen schnell auf hohe Werte an, während bei viralen oder Pilzinfektionen die CRP-Werte nur leicht erhöht sind. CRP-Schnelltests werden mit einem Tropfen Blut aus der Fingerbeere durchgeführt und liefern innerhalb von 2 Minuten das Ergebnis. Wegen ihrer einfachen und schnellen Durchführbarkeit eignen sie sich für jede Hausarztpraxis.

Fazit

Durch einfache und schnelle Testsysteme virale von bakteriellen Infektionen zu unterscheiden und durch diagnostisches Monitoring Therapien zu steuern, kann ein wertvolles Instrument zur Einsparung von Antibiotika sein. Ob eine Procalcitonin-Messung den Antibiotikaverbrauch bei Atemwegsinfekten verringern kann, ist weiterhin fraglich.

Um Antibiotika einzusparen und Resistenzen zu verhindern, ist es wichtiger, Antibiotika nicht als ubiquitäre Universalheilmittel zu sehen, sondern als das, was sie sind: Wichtige Substanzen im Arzneischatz, die umsichtig genutzt werden sollten. |

Literatur

 [1] Bell BG, Schellevis F, Stobberingh E, Goossens H, Pringle M: A systematic review and meta-analysis of the effects of antibiotic consumption on antibiotic resistance. BMC Infectious Diseases. 2014;14.

 [2] Schroeck JL, Ruh CA, Sellick JA, Jr, Ott MC, Mattappallil A, Mergenhagen KA: Factors associated with antibiotic misuse in outpatient treatment for upper respiratory tract infections. Antimicrob Agents Chemother. 2015;59.

 [3] Schildgen O, Kraus EM, Pelzl S, Szecsenyi J, Laux G: Antibiotic prescribing for acute lower respiratory tract infections (LRTI) – guideline adherence in the german primary care setting: An analysis of routine data. Plos One. 2017;12.

 [4] Ming Jin, Adil I. Khan. Procalcitonin: Uses in the clinical laboratory for the diagnosis of sepsis. Laboratory Medicine. March 2010;41

 [5] Linscheid P, Seboek D, Nylen ES, Langer I, Schlatter M, Becker KL, et al. In vitro and in vivo calcitonin I gene expression in parenchymal cells: a novel product of human adipose tissue. Endocrinology. 2003;144:5578-84.

 [6] Beat Müller, Mirjam Christ-Crain, Eric S. Nylen, Richard Snider, Kenneth L. Becker. Limits to the use of the procalcitonin level as a diagnostic marker. Clinical Infectious Diseases. 2004;39: 1867–1868

 [7] Muller B, White JC, Nylen ES, Snider RH, Becker KL, Habener JF. Ubiquitous expression of the calcitonin-i gene in multiple tissues in response to sepsis. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:396-404.

 [8] Leli C, Ferranti M, Moretti A, Al Dhahab ZS, Cenci E, Mencacci A. Procalcitonin levels in gram-positive, gram-negative, and fungal bloodstream infections. Disease Markers. 2015;2015:701480.

 [9] Krawtchenko N, Franzen D, Müller B. Procalcitonin – Hilfsmittel zur Steuerung antibiotischer Therapien? Praxis 2014; 2013: 187-196

[10] Oussalah A, Ferrand J, Filhine-Tresarrieu P, et al. Diagnostic accuracy of procalcitonin for predicting blood culture results in patients with suspected bloodstream infection: An observational study of 35,343 consecutive patients (a STROBE-compliant article). Alkhiary. W, ed. Medicine. 2015;94:1774.

[11] Koido S, Ohkusa T, Takakura K, et al. Clinical significance of serum procalcitonin in patients with ulcerative colitis. World Journal of Gastroenterology .2013;19:8335-8341.

[12] Tang BM1, Eslick GD, Craig JC, McLean AS. Accuracy of procalcitonin for sepsis diagnosis in critically ill patients: systematic review and meta-analysis Lancet Infect Dis.2007;7:210-7.

[13] Becker KL, Snider R, Nylen ES. Procalcitonin in sepsis and systemic inflammation: a harmful biomarker and a therapeutic target. British Journal of Pharmacology. 2010;159(2):253-264.

[14] Uzzan B, Cohen R, Nicolas P, Cucherat M, Perret GY. Procalcitonin as a diagnostic test for sepsis in critically ill adults and after surgery or trauma: a systematic review and meta-analysis. Crit Care Med. 2006;34:1996-2003.

[15] Dandona P, Nix D, Wilson MF, Aljada A, Love J, Assicot M, et al. Procalcitonin increase after endotoxin injection in normal subjects. J Clin Endocrinol Metab. 1994;79:1605-8.

[16] Shao, Xiang-Yang; Wang, Cong-Rong; Xie, Chun-Mei; Wang, Xian-Guo; Liang, Rong-Liang; Xu, Wei-Wen. Rapid and sensitive lateral flow immunoassay method for procalcitonin (PCT) based on time-resolved immunochromatography. Sensors (Basel, Switzerland).2017; 17.

[18] Gebrauchsinformation DiaSorin CLEARTEST® Procalcitonin (PCT) [16] Thomas, Lothar (Hg.).Labor und Diagnose. Indikation und Bewertung von Laborbefunden für die medizinische Diagnostik. 2005. 6. Aufl. Frankfurt/Main: TH-Books-Verl.-Ges.

[19] Beipackzettel Thermo Scientific (Brahms PCT-Q)

[20] Amour J, Birenbaum A, Langeron O, Le Manach Y, Bertrand M, Coriat P, et al. Influence of renal dysfunction on the accuracy of procalcitonin for the diagnosis of postoperative infection after vascular surgery. Crit Care Med. 2008;36:1147-54.

[21] Christ-Crain M, Jaccard-Stolz D, Bingisser R, Gencay MM, Huber PR, Tamm M, et al. Effect of procalcitonin-guided treatment on antibiotic use and outcome in lower respiratory tract infections: cluster-randomised, single-blinded intervention trial. Lancet. 2004;363:600-7.

[22] Schuetz P, Wirz Y, Sager R, Christ-Crain M, Stolz D, Tamm M, et al. Effect of procalcitonin-guided antibiotic treatment on mortality in acute respiratory infections: a patient level meta-analysis. Lancet Infect Dis. 2018;18:95-107.

[23] Bublak R. Der Procalcitonin-Test - für Hausärzte labormedizinische Ausgeburt sondergleichen. Ärzte-Zeitung. 2018;50.

[24] Huang DT, Yealy DM, Filbin MR, Brown AM, Chang CH, Doi Y, et al. Procalcitonin-guided use of antibiotics for lower respiratory tract infection. N Engl J Med. 2018;379:236-49.

Autoren

Cornelius Domhan, Apotheker, ist seit 2015 Doktorand bei Prof. Wink am Institut für Pharmazie und Molekulare Biotechnologie der Universität Heidelberg. Seine Forschung beschäftigt sich mit der Optimierung antibiotischer Substanzen aus der Haut des Amerikanischen Ochsenfrosches (Rana catesbeiana).

Prof. Michael Wink, Biologe, ist nach Stationen in Bonn, Braunschweig, Köln, München und Mainz seit 1989 Professor für Pharmazeutische Biologie am Institut für Pharmazie und Molekulare Biotechnologie der Universität Heidelberg. Seine Forschungsgebiete erstrecken sich über pflanzliche Sekundärstoffe, Biotechnologie, Pharmakologie, Toxikologie, Evolution und Phylogenie. Er ist Autor zahlreicher Bücher und Autor/Co-Autor von über 1.000 Publikationen.

Yevgeniya Dranova, Studentin der Pharmazie an der Universität Heidelberg im 7. Semester. Sie interessiert sich seit Jahren für journalistische und redaktionelle Arbeit, unter anderem im naturwissenschaftlichen Bereich.

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