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Onkologie

Tumorstroma im Visier

Effiziente onkologische Strategien durch zielgerichtete Diagnostik und Therapie

Zur Steigerung der Therapieeffizienz bei gleichzeitiger Minimierung der Schäden an gesundem Gewebe wurden die etablierten onkologischen Therapieansätze in den letzten Jahren zunehmend durch die Anwendung zielgerichteter Therapien ergänzt. Im Gegensatz zur konventionellen Chemotherapie beruht die zielgerichtete Tumortherapie auf der Adressierung selektiv im Tumorgewebe exprimierter Antigene. Aufgrund ihrer höheren Tumorspezifität besitzen zielgerichtete Therapeutika eine größere therapeutische Breite und damit eine geringere Toxizität als unspezifische zytotoxische Substanzen. Dies ermöglicht personalisierte Therapiekonzepte, die in Kombination mit den etablierten Behandlungsoptionen in einer effizienteren Tumortherapie resultieren [1]. | Von Anastasia Loktev, Walter Mier und Uwe Haberkorn

Lange Zeit lag der Fokus der Entwicklung zielgerichteter Tumortherapeutika in der Modulation veränderlicher Prozesse in der Tumorzelle selbst, wie der Inhibition onkogener Si­gnalwege, deren Aktivierung zu einem aberranten Ver­halten normaler Körperzellen führt. Tumoren sind jedoch nicht als eine lose Ansammlung von Tumorzellen zu ver­stehen, sondern bilden vielmehr ein komplexes Organ, bestehend aus unterschiedlichen Komponenten, welche in ihrer Gesamtheit zur Malignität, Progression und Metastasierung des Tumors beitragen [2, 3].

Stroma sichert Überleben von Tumoren

Das Wachstum solider Neoplasien über einen Durchmesser von ein bis zwei Millimetern hinaus erfordert die Ausbildung eines unterstützenden Tumorstromas, um die Versorgung mit Nährstoffen für das Überleben und das Wachstum der Tumorzellen sicherzustellen [4]. Dabei bildet das Stroma einen erheblichen Teil des gesamten Tumors und beträgt bei einigen Tumorarten wie dem Brust-, Pankreas- oder Kolonkarzinom über 90% der Tumormasse. Zu den wichtigsten Zellen des Tumorstromas gehören angiogene Zellen, vaskuläre Zellen, infiltrierende Immunzellen, z. B. Makrophagen und Lymphozyten, sowie tumorassoziierte Fibroblasten (Cancer-Associated Fibroblasts, CAFs) [5]. Die unterschiedlichen Komponenten des Stromas tragen zu den verschiedenen tumoralen Phänotypen bei und sind maßgeblich an malignen Prozessen beteiligt, indem sie die zellulären Maßnahmen der Tumorsuppression und des programmierten Zelltods (Apoptose) abschwächen, was die replikative Immortalität der Tumorzellen ermöglicht (Abb. 1). Sie sind in der Lage, angiogenetische Prozesse zu induzieren, den Energiestoffwechsel zu verändern sowie die immunvermittelte Zelldestruktion zu schwächen. Zudem fördern sie die Invasion und Metastasierung in gesundes Gewebe. Die Effekte werden durch die Sekretion unterschiedlicher Wachstumsfaktoren, wie z. B. Transforming Growth Factor-β (TGF-β), Basic Fibroblast Growth Factor (bFGF), Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) oder Platelet-derived Growth Factor (PDGF) vermittelt. Diese Zytokine werden nicht nur von den Tumorzellen und den umgebenden Fibroblasten sezerniert, sondern können auch durch die Wirkung von Proteasen, wie z. B. der Matrixmetalloproteasen (MMP), aus der extrazel­lulären Matrix (ECM) freigesetzt werden. Darüber hinaus besitzen Stromazellen einen nicht zu vernachlässigenden Einfluss auf die Effektivität antitumoraler Therapien [6].

Abb. 1: Unterschiedliche Komponenten des Tumorstromas und Angriffspunkte für die zielgerichtete Therapie.

Zielgerichtet mit Angiogenese-Hemmer und Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitoren

Nachdem der Einfluss der Mikroumgebung auf die Tumorprogression für lange Zeit unterschätzt blieb, ist er in den letzten zwei Jahrzehnten in den Fokus der onkologischen Forschung gerückt und wurde Gegenstand der Entwicklung einer Vielzahl von entsprechenden zielgerichteten Thera­pien (Tab. 1). Hierzu gehört der Einsatz von Angiogenesehemmern, die das Wachstum und die Neubildung von Blutgefäßen unterbinden, indem sie bestimmte angiogene Liganden, z. B. VEGF, blockieren. Eine weitere Strategie der zielgerichteten Tumortherapie liegt in der Inhibition bestimmter Rezeptor-Tyrosinkinasen (RTK), die in aktivierter Form das Tumorwachstum und die Metastasierung fördern. Rezeptor-Tyrosinkinasen sind Transmembranproteine, die nach Bindung eines Liganden auf der extrazellulären Seite unterschiedliche intrazelluläre Zielproteine phosphorylieren, wodurch die Signaltransduktion eingeleitet wird. Aktuell befinden sich 38 verschiedene, durch die FDA zugelassene RTK-Inhibitoren im klinischen Einsatz und ermöglichen in Kombination mit etablierten Chemotherapeutika eine signifikante Verlängerung der Überlebensrate bei einer Vielzahl unterschiedlicher Tumorerkrankungen [7]. Alternative Ansatzpunkte für die zielgerichtete Adressierung von Stromazellen liegen im Einsatz von Immuntherapeutika (z. B. Checkpoint-Inhibitoren) oder der gezielten Beeinflussung des Remodelings der extrazellulären Matrix (ECM-Remodelings) durch Inhibitoren der Matrixmetalloproteasen [8]. Da die Zellen des Tumorstromas genetisch stabiler sind als die Tumorzellen selbst, kann das Risiko einer Therapieresistenz durch die gezielte Adressierung der Stromazellen deutlich vermindert werden [9].


Tab. 1: Auswahl von Tumortherapeutika, die die Zellen des Tumorstromas adressieren
Wirkstoff (Handelsname)
zelluläre Zielstruktur
Wirkmechanismus
Status
Aldesleukin (Proleukin®)
Immunzellen
rekombinantes Derivat des humanen IL-2
u. a. FDA- und EU-Zulassung bei Nierenzellkarzinom und metastasiertem Melanom
Bevacizumab (Avastin®)
Endothelzellen
humanisierter monoklonaler VEGF-A-Antikörper
u. a. FDA- und EU-Zulassung bei nichtkleinzelligem Lungen-, Mamma-, Nierenzell-, Ovarial- und Kolonkarzinom
IFNα-2b
(Intron A®)
Immunzellen
rekombinantes Interferon
u. a. FDA- und EU-Zulassung bei CML, multiplem Myelom und malignem Melanom
Imatinib
(Glivec®)
Perizyten, CAFs
RTK-Inhibitor (Bcr-Abl-Kinase, PDGFR- und c-Kit-Kinase)
u. a. FDA- und EU-Zulassung bei CML, Dermatofibrosarkom und ­gastrointestinalen Tumoren
Neovastat
ECM
Angiogenesehemmer, Inhibitor von VEGFR2 und MMP 2, 9, 12
Orphan-Drug-Status bei Nierenzell­karzinom
Talabostat
aktivierte Fibroblasten
Inhibitor von FAP, DPP8 und 9
Phase I/II bei Prostatakarzinom
Sonidegib (Odomzo®)
ECM
Hemmung des Hedgehog-Signalwegs durch Bindung an das Membranprotein Smoothened
u. a. FDA- und EU-Zulassung bei Basalzellkarzinom
Sunitinib (Sutent®)
ECM
Inhibitor von VEGFR, PDGFR, FLT3, CSF1R
u. a. FDA- und EU-Zulassung bei gastrointestinalen Tumoren, Pankreas- und Nierenzellkarzinom
Suramin (Metaret®)
ECM
Inhibitor des Matrix-Remodelings, hemmt FGF, PDGF, IGF-1, TGF-α, TGF-β
Phase II bei nichtkleinzelligem Lungenkarzinom
Tanomastat
ECM
Inhibitor der MMP 2, 3 und 9
Phase III abgeschlossen bei nichtklein­zelligem und kleinzelligem Lungen-, Pankreas- und Ovarialkarzinom
Vandetanib (Caprelsa®)
Endothelzellen
Inhibitor von VEGFR, PDGFR, EGFR
u. a. FDA- und EU-Zulassung bei medullärem Schilddrüsenkarzinom
Vatalanib
Endothelzellen
RTK-Inhibitor (VEGFR1-3, PDGFR-β)
Phase II/III bei Glioblastom, multiplem Myelom, nichtkleinzelligem Lungen-, Kolon-, Nierenzell- und Ovarialkarzinom

CML: chronische myeloische Leukämie; CSF1R: Colony Stimulating Factor 1 Receptor; DPP: Dipeptidylpeptidase; ECM: extrazelluläre Matrix; EGFR: Epidermal Growth Factor Receptor; FAP: Fibroblast Activation Protein; FGF: Fibroblast Growth Factor; FML3: Fms-like Tyrosine Kinase 3; IFNα: Interferon α; IGF: Insulin-like Growth Factor; IL: Interleukin; MMP: Matrix-Metalloprotease; PDGFR: Platelet-derived Growth Factor Receptor; RTK: Rezeptor-Tyrosinkinase; TGF: Transforming Growth Factor; VEGF: Vascular Endothelial Growth Factor.

Zielgerichtete Therapie erfordert zielgerichtete Diagnostik

Nachdem der klinische Stellenwert zielgerichteter Therapeutika in den letzten Jahren immer weiter zugenommen hat, gewinnt auch die Notwendigkeit einer zuverlässigen Diagnostik an Bedeutung. Dabei ist für eine exakte Beurteilung des Krankheitsstadiums (Tumor-Staging) sowie für eine präzise Therapieplanung vornehmlich die Detektion sehr kleiner Läsionen, Metastasen oder befallener Lymphknoten von Bedeutung. Insbesondere im Hinblick auf die Auswahl einer geeigneten zielgerichteten Therapie ist eine akkurate Diagnose unerlässlich. Da nicht alle Patienten für eine zielgerichtete Therapie infrage kommen und nur diejenigen Patienten profitieren können, deren Tumor die entsprechende Zielstruktur exprimiert, ist vor Beginn der Therapie eine Stratifizierung notwendig, das heißt eine Auswahl des geeigneten Patientenkollektivs. Dies gilt z. B. für die hormonelle Therapie von Patienten mit einem Estrogenrezeptor-positiven Mammakarzinom oder die Behandlung mit Antikörpern gegen HER2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2), welcher nur in einem Drittel aller Brustkrebs­typen nachgewiesen werden kann [10].

Bildgebende nuklearmedizinische Verfahren, insbesondere die Positronen-Emissions-Tomografie (PET), spielen eine Schlüsselrolle in der Diagnostik von Tumorerkrankungen. Sie ermöglichen die Beurteilung der Lage, Größe sowie der Progredienz von Tumoren. Die nichtinvasive Diagnostik basiert auf der Anwendung von Radionukliden, welche an tumoraffine Carrier-Moleküle gebunden werden (Abb. 2). Der am häufigsten eingesetzte Tracer für die Tumordiagnose mittels Positronen-Emissions-Tomografie ist das mit Fluor-18 radiomarkierte Glucose-Derivat Fluordesoxyglucose (18F-FDG). Nach intravenöser Gabe wird die Substanz bevorzugt in Geweben mit einer hohen metabolischen Rate angereichert. Hierzu gehören jedoch nicht nur maligne Tumoren, sondern auch entzündliches Gewebe sowie Organe mit einem physiologisch hohen Energieumsatz, wie das Gehirn oder die Leber, was eine Detektion maligner Läsionen in diesen Bereichen erschwert.

Foto: Mier / Radiologische Klinik, Universitätsklinikum Heidelberg
Abb. 2.: Ganzkörperprojektionen (A, B) sowie trans­axiale Fusionsbilder (C, D) eine Stunde nach intravenöser Injektion der PET-Tracer 18F-FDG und 68Ga-FAPI-02 in einem Patienten mit einem metastasierten Lungenkarzinom (roter Kreis): Die konventionelle Bildgebung mit dem radiomarkierten Glucose-Derivat 18F-FDG zeigt eine starke Anreicherung des Radiotracers in Geweben mit einer hohen metabolischen Rate, z. B. dem Gehirn, der Leber oder einer entzündeten Stelle der Mundschleimhaut. Das zielgerichtete Diagnostikum 68Ga-FAPI-02 reichert dagegen selektiv in Geweben an, die das Zielprotein exprimieren und ermöglicht eine bessere Darstellung der Tumorläsionen bei geringerer Strahlenbelastung von gesundem Gewebe. Beide Substanzen werden renal eliminiert und somit auch im Kelchsystem der Niere und in der Harnblase detektiert.

Das Theranostik-Prinzip

In diesem Zusammenhang gewinnen Verbindungen an Bedeutung, die eine hohe Affinität zu tumorspezifischen Proteinen aufweisen und das Radionuklid somit zielgenau in den Tumor transportieren können. Dabei rücken insbesondere Moleküle in den Fokus, die sowohl diagnostisch als auch therapeutisch einsetzbar sind, sogenannte Theranostics [10]. Theranostische Verbindungen eignen sich für die Abschätzung eines möglichen Therapieerfolges sowie das Monitoring des Therapieverlaufs und tragen somit zu einer Erhöhung der Therapiesicherheit bei. Hierzu gehören Somatostatin-Analoga wie DOTATOC([DOTA0-Phe1-Tyr3]-octreotid), welche an Somatostatin-Rezeptoren binden, die von neuroendokrinen Tumoren exprimiert werden [11, 12] oder radiomarkierte Liganden des Prostate-Specific Membrane Antigen (PSMA), welches selektiv von Prostatakarzinomen gebildet wird und mit radiomarkierten monoklonalen Antikörpern (z. B. Prostascint®) sowie von niedermolekularen PSMA-Liganden adressiert werden kann [13 – 15].

Tumorstroma-Marker FAP

Ein wichtiger Marker des Tumorstromas ist das Membranprotein Fibroblast Activation Protein (FAP), welches in über 90% der Tumoren epithelialen Ursprungs ausgebildet wird. FAP dient als Zielstruktur zahlreicher tumorspezifischer Verbindungen, unter anderem des humanisierten monoklonalen Antikörpers Sibrotuzumab sowie einer Reihe von niedermolekularen Enzyminhibitoren, z. B. Talabostat oder FAPI-02 [16, 17]. Dabei eröffnet die selektive Anreicherung dieser Verbindungen in FAP-positiven Geweben neue Per­spektiven für die präzise Diagnose maligner Läsionen in Organen mit hoher metabolischer Aktivität, wie der Leber oder dem Gehirn.

Schlussfolgerung

Die Anwendung zielgerichteter Tumortherapeutika resultiert in einer Erhöhung der Therapieeffizienz und über­windet die bekannten Nebenwirkungen der klassischen Chemotherapie. Dabei bietet das Tumorstroma, welches eine entscheidende Rolle für das Wachstum und die Metastasierung maligner Neoplasien spielt, einen idealen Angriffspunkt für neue zielgerichtete Therapeutika.

Infolge der Notwendigkeit einer präzisen Diagnostik als Voraussetzung für die patientenindividuelle Auswahl des Therapeutikums gewinnt der Einsatz theranostischer Verbindungen an Bedeutung. Die Möglichkeit, ein Molekül mit diagnostischen als auch therapeutischen Radionukliden zu kombinieren, ermöglicht eine zuverlässige und ökono­mische Abschätzung des Therapieerfolgs und damit eine deutliche Erhöhung der Therapiesicherheit. |

Literatur

 [1] Awada G, Kourie HR. Awada A. H. Novel mechanisms and approaches in the medical therapy of solid cancers. Discovery medicine 2015;20:33-41

 [2] Shiga K et al. Cancer-Associated Fibroblasts: Their Characteristics and Their Roles in Tumor Growth. Cancers (Basel) 2015;7:2443-2458, doi:10.3390/cancers7040902

 [3] Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell 2000;100:57-70

 [4] Scott AM et al. A Phase I dose-escalation study of sibrotuzumab in patients with advanced or metastatic fibroblast activation protein-­positive cancer. Clinical cancer research: an official journal of the American Association for Cancer Research 2003;9:1639-1647

 [5] Hanahan D, Coussens LM. Accessories to the crime: functions of cells recruited to the tumor microenvironment. Cancer cell 2012;21:309-322, doi:10.1016/j.ccr.2012.02.022

 [6] Quail DF, Joyce JA. Microenvironmental regulation of tumor progression and metastasis. Nature medicine 2013;19:1423-1437, doi:10.1038/nm.3394

 [7] Ferguson FM, Gray NS. Kinase inhibitors: the road ahead. Nat Rev Drug Discov 2018;17:353-377, doi:10.1038/nrd.2018.21

 [8] Sounni NE, Noel A. Targeting the tumor microenvironment for cancer therapy. Clinical chemistry 2013;59:85-93, doi:10.1373/clinchem.2012.185363

 [9] Sawyers C. Targeted cancer therapy. Nature 2004;432:294-297, doi:10.1038/nature03095

[10] Del Vecchio S, Zannetti A, Fonti R, Pace L, Salvatore M. Nuclear ­imaging in cancer theranostics. Q J Nucl Med Mol Imaging 2007;51:152-163

[11] Kratochwil C et al. Bi-DOTATOC receptor-targeted alpha-radionuclide therapy induces remission in neuroendocrine tumours refractory to beta radiation: a first-in-human experience. European journal of nuclear medicine and molecular imaging 2014;41:2106-2119, doi:10.1007/s00259-014-2857-9

[12] Lorenzoni A, Capozza A, Artale S, Maccauro M, Seregni EC. Impressive Response to Tandem Treatment With [90Y]DOTATOC and [177Lu]DOTATOC in Grade 3 Pancreatic Neuroendocrine Carcinoma. Clinical nuclear medicine 2018, doi:10.1097/RLU.0000000000002116

[13] Afshar-Oromieh A et al. The Clinical Impact of Additional Late PET/CT Imaging with (68)Ga-PSMA-11 (HBED-CC) in the Diagnosis of Prostate Cancer. Journal of nuclear medicine: official publication, Society of Nuclear Medicine 2017;58:750-755, doi:10.2967/jnumed.116.183483

[14] Nielsen J B et al. A Comprehensive Safety Evaluation of 68Ga-Labeled Ligand Prostate-Specific Membrane Antigen 11 PET/CT in Prostate Cancer: The Results of 2 Prospective, Multicenter Trials. Clinical nuclear medicine 2017;42:520-524, doi:10.1097/RLU.0000000000001681

[15] Eder M et al. Novel Preclinical and Radiopharmaceutical Aspects of [68Ga]Ga-PSMA-HBED-CC: A New PET Tracer for Imaging of Prostate Cancer. Pharmaceuticals 2014;7:779-796, doi:10.3390/ph7070779

[16] Loktev A et al. A new method for tumor imaging by targeting cancer associated fibroblasts. Journal of nuclear medicine: official publication, Society of Nuclear Medicine 2018, doi:10.2967/jnumed.118.210435

[17] Lindner T et al. Development of quinoline based theranostic ligands for the targeting of fibroblast activation protein. Journal of nuclear medicine: official publication, Society of Nuclear Medicine 2018, doi:10.2967/jnumed.118.210443

Autoren

Dr. Anastasia Loktev
Apothekerin und wissenschaftliche Mitarbeiterin in der Klinischen Kooperationseinheit Nuklearmedizin, Universitätsklinikum Heidelberg/Deutsches Krebsforschungszentrum

anastasia.loktev@med.uni-heidelberg.de

Prof. Dr. Walter Mier
Radiopharmazeutische Chemie, Abt. Nuklearmedizin, Radiologische Klinik, Universitätsklinikum Heidelberg

walter.mier@med.uni-heidelberg.de

Prof. Dr. Uwe Haberkorn
Ärztlicher Direktor der Abt. Nuklear­medizin, Radiologische Klinik, Universitätsklinikum Heidelberg

uwe.haberkorn@med.uni-heidelberg.de

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