Schwerpunkt Biosimilars

Der Kampf ums Patent

Wie Originalhersteller um den Erhalt der Marktexklusivität kämpfen

Es besteht kein Zweifel: Arzneimittelentwicklung ist extrem kostspielig. Und bei genauer Betrachtung darf man sich ruhig eine gewisse Portion Staunen eingestehen, dass es überhaupt möglich ist, Moleküle zu entwickeln, die in der Lage sind, eine fehlgeleitete Funktion beim Menschen und beim Tier zu korrigieren – völlig unabhängig davon, um welche Art Moleküle es sich handelt. | Von Ilse Zündorf und Theo Dingermann

Damit tatsächlich eine Fehlfunktion aufgehoben werden kann, reicht es längst nicht aus, das Korrektur­potenzial des Wirkstoffs am Problemmolekül biochemisch zu belegen. Vielmehr müssen Wege gefunden werden, dass der Wirkstoff vom Organismus aufgenommen wird und in ausreichender Konzentration dort akkumuliert, wo der Fehler lokalisiert ist. Ferner muss garantiert sein, dass der Wirkstoff den Organismus in einer akzeptablen Zeit – weder zu schnell noch zu langsam – verlassen kann. Und schließlich sollte der Nutzen deutlich die Risiken überwiegen, die mit der Aufnahme eines Fremdstoffs verbunden sind oder verbunden sein können.

All dies erfordert extrem lange Entwicklungszeiten. Heerscharen von Wissenschaftlern unterschiedlicher Disziplinen sind an der Entwicklung eines Wirkstoffs beteiligt. Rechts­experten überwachen penibel die Exklusivität der Substanz während des Patentschutzes. An Tieren, die unter ethisch anspruchsvollen Bedingungen gehalten und gepflegt werden, müssen die Wirksamkeit und die Sicherheit überprüft werden, bevor an einen klinischen Wirksamkeitsnachweis überhaupt gedacht werden kann. Patienten müssen rekrutiert werden, die sich zur Verfügung stellen, um den noch nicht zugelassenen Wirkstoff zu testen. Und Zulassungsbehörden haben in komplexen Verfahren alle Anforderungen an die Erteilung der Verkehrsfähigkeit der Innovation als Arzneimittel zu überprüfen.

Abb. 1: Übersicht über die Arzneistoffentwicklung. Von einer Auswahl an mehreren tausend Substanzen erhält nach den verschiedenen Entwicklungsschritten über einen Zeitraum von durchschnittlich ca. 13,5 Jahren ein Arzneistoff die Marktzulassung.

Und trotz aller Bemühungen ist ein Erfolg niemals garantiert. Von 5000 bis 10.000 Substanzen, die nach dem Screening hergestellt und untersucht werden, kommen im Durchschnitt nur neun in ersten Studien mit Menschen zur Erprobung, und nur eine erreicht tatsächlich später den Markt (Abb. 1). So ist das unternehmerische Risiko in diesem Wirtschaftszweig enorm groß, und das hat seinen Preis. Nach Angaben des Verbands Forschender Arzneimittelhersteller e. V. (vfa) muss man pro zugelassenem Arzneimittel mit einem neuen Wirkstoff Entwicklungskosten von ca. 1,0 bis 1,6 Milliarden US-Dollar veranschlagen, wobei die fehlgeschlagenen Projekte (die ja auch bezahlt werden müssen) ebenso eingerechnet sind wie die Kapitalisierungskosten (das heißt die entgangenen Erträge durch jahrelanges Binden von Kapital) [1]. Dieses System bricht jäh, wenn auch klar vorhersehbar, in sich zusammen, wenn der Patentschutz erlischt (siehe Tabelle 1). Dann ist es jedem möglich, das erfolgreiche Produkt zu kopieren und mit dem Innovator in einen wirtschaftlichen Wettbewerb zu treten, dem in der Regel dadurch ein nicht unerheblicher Einbruch seines return of investments droht.

Tab. 1: Patentablaufzeiten für einige der umsatzstärksten Biologicals
Handelsname
INN
Patent­ablauf (EU)
Cerezyme®
Imiglucerase
2001
Humulin®
Humaninsulin
2001
Intron A®
Interferon alfa-2b
2002
Avonex®
Interferon beta-1a
2003
Humatrope®
Somatropin
2003
Nutropin®/Nutropin® AQ
Somatropin
2003
Epogen®/Procrit®
Epoetin alfa
2004
Activase®
Alteplase
2005
Novolin®
Humaninsulin
2005
Synagis®
Palivizumab
2005
Albutein®
Humanalbumin
2006
NeoRecormon®, Recormon®
Epoetin beta
2006
Neupogen®
Filgrastim
2006
Gonal-f®
Follitropin alfa
2009
Kineret®
Anakinra
2009
NovoSeven®
Faktor VII, Eptacog alfa
2009
Advate®
Faktor VIII, Optacog alfa
2010
Novorapid®, Novolog®
Insulin aspart
2011
Lovenox®
Enoxaparin-Natrium
2012
Humalog®
Insulin lispro
2013
Rituxan®
Rituximab
2013
Simulect®
Basiliximab
2013
Zenapax®
Daclizumab
2013
Zevalin®
Ibritumomab-Tiuxetan
2013
Herceptin®
Trastuzumab
2014
Erbitux®
Cetuximab
2014
Lantus®
Insulin glargin
2014
Enbrel®
Etanercept
2015
Avonex®, Rebif®
Interferon beta-1a
2015
Neulasta®
Pegfilgrastim
2015
Remicade®
Infliximab
2015
Synagis®
Palivizumab
2015
Tysabri®
Natalizumab
2015
Aranesp®
Darbepoetin alfa
2016
Lucentis®
Ranibizumab
2016
Actemra®, RoActemra®
Tocilizumab
2017
Neulasta®
Pegfilgrastim
2017
Orencia®
Abatacept
2017
PegaSys®
Peginterferon alfa-2a
2017
Xolair®
Omalizumab
2017
Humira®
Adalimumab
2018
Levemir®
Insulin detemir
2018
Pegintron®, ViraferonPeg®
Peginterferon alfa-2b
2018
Vectibix®
Panitumumab
2018
Forteo®, Forsteo®
Teriparatid
2019
Kadcyla®
Trastuzumab Emtansin
2020
Removab®
Catumaxomab
2020
Soliris®
Eculizumab
2020
Benlysta®
Belimumab
2021
Campath®, Lemtrada®
Alemtuzumab
2021
Cimzia®
Certolizumab pegol
2021
Nulojix®
Belatacept
2021
Yervoy®
Ipilimumab
2021
Avastin®
Bevacizumab
2022
Lucentis®
Ranibizumab
2022
Prolia®
Denosumab
2022
Saxenda®, Victoza®
Liraglutid
2022
Adcetris®
Brentuximab Vedotin
2023
Cyramza®
Ramucirumab
2023
Perjeta®
Pertuzumab
2023
Betaferon®
Interferon beta-1b
2024
Gazyva®
Obinutuzumab
2024
Simponi®
Golimumab
2024
Stelara®
Ustekinumab
2024
Darzalex®
Daratumumab
2026
Opdivo®
Nivolumab
2026
Repatha®
Evolocumab
2026
Eylea®
Aflibercept
2027
Tecentriq®
Atezolizumab
2027
Keytruda®
Pembrolizumab
2028
Poteligeo®
Mogamulizumab
2033
Sylvant®
Siltuximab
2034

Dass dies für die Geschäftsleitungen und für Investoren der forschenden Arzneimittelhersteller ein ärgerlicher Umstand ist, ist verständlich, wenn man sich die Umsätze vor Augen hält, die mit Biologicals erzielt werden. Andererseits ist ebenso verständlich, dass Unternehmen, die sich auf das Kopieren von Erfolgsmodellen spezialisiert haben, ihre absolut legale Möglichkeit nutzen wollen, an einem lukrativen Geschäft zu partizipieren. Gerade natürlich dann, wenn man sich anschaut, welchen Umsatz Biologicals erzielen, deren Patent z. B. im Jahr 2018 ausläuft (Abb. 2) [2].

Abb. 2: Umsatzvolumen verschiedener Biologika mit ablaufenden Patenten. Betrachtet man sich die Umsatzvolumina derjenigen Biologika, die in einem bestimmten Jahr ihren Patentschutz verlieren, ergeben sich gewaltige Unterschiede. 2018 verlieren z. B. Biopharmazeutika mit dem riesigen Umsatzvolumen von 825 Millionen Euro den Patentschutz.

Die Attraktivität des Kopierens pharmazeutischer Wirkstoffe

Mehrere Anreize machen das Kopieren selbst komplexer pharmazeutischer Wirkstoffe, wie beispielsweise Biopharmazeutika, attraktiv, obwohl die Herstellung selbst extrem aufwendig und anspruchsvoll ist. Ein Anreiz ist sicherlich, dass das Zulassungsverfahren für das Nachahmerprodukt meist deutlich weniger aufwendig ist. Erheblich mehr reizt dagegen das nicht vorhandene Risiko, dass das Vorhaben wegen mangelnder klinischer Performance am Ende des Entwicklungsprozesses scheitern könnte, vorausgesetzt, man traut sich zu, eine makellose Kopie des Wirkstoffs herstellen zu können. Aber nicht nur der Biosimilar-Hersteller wittert seine Chance nach Ablauf eines Patents. Immer profitiert auch das Gesundheitssystem, da mit Einführung von Nachahmerprodukten nicht nur ein Wettbewerb auf dem Markt entsteht, sondern auch das Instrumentarium staatlicher Auflagen und Reglementierungen erweitert wird.

Die Reaktion der Innovatoren

Zu verständlich ist es daher, dass sich Innovator-Firmen gegen diese Entwicklung aufzulehnen versuchen. Hier bieten sich redliche und fragliche Methoden an, die je nach Firmen­philosophie gewählt werden.

Die fragliche Abwehrstrategie
Die fragliche, wenn nicht gar unred­liche Methode besteht darin, biologische Nachahmerprodukte hinsichtlich Qualität, Wirksamkeit und Sicherheit zu diskreditieren. Das ist deshalb unredlich, da solche Strate­gien auf gezielten Fehlinformationen beruhen, die in der Regel von den Verordnern nicht oder nur schwer bewertet werden können. Irrelevant, wenn nicht sogar falsch, sind solche Informationen deshalb, weil alle im Markt befindlichen Biosimilars nach kritischer Überprüfung durch die EMA von der EU-Kommission zugelassen sind. Damit ist verbrieft, dass diese Produkte den regulatorisch festgelegten Kriterien der Biosimilarität unter dem Aspekt der totality of comparability entsprechen. Vermeintliche Unterschiede zwischen den Molekülpräparationen, die im Falle von Biologika immer relativ heterogen zusammen­gesetzt sind, existieren nicht oder besitzen keine klinische Relevanz. Diese Abwehrstrategie ist nicht zuletzt auch deshalb unredlich, da sie bei den Verordnern den Eindruck hinterlässt, dass Biosimilars Biopharmazeutika zweiter Klasse sein könnten. Ist das der Fall, werden dies auch die Patienten merken – mit potenziell verheerenden Folgen. Dies gilt besonders dann, wenn aufgrund von Abgabevorschriften Patienten gezwungen werden, ein in ihren Augen „Biologikum zweiter Klasse“ zu akzeptieren.

Die redliche Abwehrstrategie
Eine bessere Option zur Abwehr des Verlusts der Marktexklusivität bietet sich für die forschende Arzneimittelindustrie durch die Entwicklung von Innovationen in dem relevanten Indikationsfeld. Das ist möglich und das wird auch praktiziert. Beispielsweise kamen mit Ablauf des Patents für den Anti-CD20-Antikörper Rituximab zwei neue Anti-CD20-Antikörper in den Markt. Für eine ganze Reihe thera­peutischer Antikörper wurden zudem subkutan zu applizierende Varianten zugelassen. Und es bietet sich die Möglichkeit, Antikörper mit Toxin-Molekülen zu konjugieren. Erweisen sich derartige Neuentwicklungen dem patentfreien Wirkstoff gegenüber als klinisch deutlich überlegen, können sie einen neuen medizinischen Standard etablieren und zumindest einen Teil des Exklusivitätsverlustes wieder ausgleichen. Dies ist eine attraktive Option, wobei Biosimilars zum Teil auch als Treiber für Innovation betrachtet werden können. |

Literatur

[1] So entsteht ein neues Medikament. In Labors und Kliniken – Wie ein neues Medikament entsteht. Verband Forschender Arzneimittelhersteller e. V., www.vfa.de/de/arzneimittel-forschung/so-funktioniert-pharmaforschung/so-entsteht-ein-medikament.html

[2] Probiosimilars: Biosimilars in Zahlen. Marktdaten 2017

Autoren

Prof. Dr. Theo Dingermann ist Seniorprofessor am Institut für Pharmazeutische Biologie an der Goethe-Universität Frankfurt.



Dr. Ilse Zündorf ist dort als akademische Oberrätin tätig.

Institut für Pharmazeutische Biologie, Biozentrum,
Max-von-Laue-Straße 9, 60438 Frankfurt/Main

autor@deutsche-apotheker-zeitung.de

Das könnte Sie auch interessieren

Wie sich Biosimilars von Originalen unterscheiden können

Gleich, ähnlich oder anders?

Patienten mit Autoimmunerkrankungen fordern Apotheke auf vielfältige Weise

Teure Therapeutika, Biosimilars und das Problem Impfen

Immer mehr Biologika laufen aus dem Patent – welche Chancen haben Biosimilars in der Versorgung?

Biosimilars haben noch Potenzial

0 Kommentare

Das Kommentieren ist aktuell nicht möglich.