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Mikronährstoffe

Das Koagulationsvitamin

Beratungswissen rund um Vitamin K

Vitamin K ist als Cofaktor von Carboxylasen an der Blutgerinnung und der Knochenmineralisation beteiligt. Die Versorgungslage ist gut; ein Mangel ist – mit Ausnahme bei Neugeborenen – sehr selten und eine Supplementierung meist nicht erforderlich. | Von Julia Podlogar und Martin Smollich

Nomenklatur

Unter dem Oberbegriff „Vitamin K“ werden verschiedene Verbindungen mit einem 2-Methyl-1,4-Naphthochinon-Grundgerüst bezeichnet. Die einzelnen Vitamere unterscheiden sich hinsichtlich ihrer Seitenkette am C3-Atom des Ringsystems, deren Beschaffenheit die Lipidlöslichkeit und damit auch die Bioverfügbarkeit beeinflusst. Vitamin K1 (Phyllochinon; syn. Phytomenadion) weist eine Phytol-Seiten­kette auf und Vitamin K2 (Menachinon) einen Polyisoprenyl-Rest mit vier bis 13 Isoprenoid-Resten, die für die verschiedenen Vitamin-K2-Vertreter namensgebend sind (MK4 bis MK13). Vitamin K3 (Menadion) und K4 (Menadiol) sind am C3-Atom unsubstituiert (siehe Abb. 1). Für die Vitamin-Wirkung selbst ist die allen Vitameren gemeinsame Methylgruppe in Position 2 entscheidend [1, 2].

Abb. 1: Chemische Struktur von Phyllochinon, Menachinon und Menadion (nach: [1])

Physiologische Funktion

Die physiologische Wirkung von Vitamin K beruht auf seiner Funktion als Co-Faktor der γ-Glutamyl­carboxylase, die die γ-Carboxylierung von Glutaminsäureresten verschiedener Proteine katalysiert. Die bekannteste Vitamin-K-abhängige Reaktion ist die Aktivierung der Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X (Vitamin K = Koagulation); durch die Carboxylierung sind diese in der Lage, Ca2+-Ionen zu komplexieren und in der Folge die Gerinnungskaskade auszulösen [1]. Weitere Proteine, die Vitamin-K-abhängig carboxyliert werden, sind

  • Osteocalcin, das an der Calcium-Einlagerung in die Knochen beteiligt ist,
  • das Matrix-Gla-Protein (MGP), das Knochenentwicklung und Kalzifizierung von Gefäßwänden beeinflusst,
  • Knochenprotein S, das in den Osteoblasten gebildet wird und dessen physiologische Bedeutung noch nicht bekannt ist und
  • Gas6, Gla-Protein-1 und -2, die in Signaltransduktion und Wachstumsprozesse eingebunden sind [1].

Vorkommen und Besonder­heiten der Versorgung

Da Vitamin K1 in den Chloroplasten synthetisiert wird, weisen Chlorophyll-haltige, also grüne pflanzliche Lebensmittel wie Kohl oder Blattge­müse hohe Gehalte auf. Vitamin K2 wird dagegen bakteriell gebildet und ist somit vor allem in tierischen und fermentierten Lebensmitteln enthalten (Käse, Milchprodukte, Fleisch). Die unsubstituierten Vitamere K3 und K4 kommen in der Natur nicht vor, können jedoch in der Leber zu Vitamin K2 metabolisiert werden [1]. Hohe Vit­amin-K-Gehalte besitzen neben grünen Pflanzen auch Hühner- und Rinder­leber. Einen Überblick über den Vitamin-K-Gehalt ausgewählter Lebensmittel bietet Tabelle 1.

Tab. 1: Vitamin-K-Gehalt ausgewählter Lebensmittel, nach [3]
Lebensmittel
Vitamin K [µg/100 g]
Natto (fermentiertes Sojaprodukt)
1000 (als Vitamin K2)
Grünkohl
817
Petersilie
421
Rosenkohl
236
Brokkoli
155
Hühnerleber
80
Rinderleber
75
Kartoffeln (gegart)
24

Die lipophilen Verbindungen Vitamin K1 und K2 werden hauptsächlich im oberen Jejunum mithilfe von Gallensäuren und Pankreasenzymen resorbiert, wobei Vitamin K1 über einen sättigbaren, energieabhängigen Mechanismus und Vitamin K2 über Diffusion in die Enterozyten aufgenommen wird [1]. Das wasserlösliche Vitamin K3 wird unabhängig von Gallensäuren durch passive Diffusion resorbiert. Interessanterweise werden auch im menschlichen Dick- und unteren Dünndarm erhebliche Mengen an Vitamin K2 bakteriell gebildet. Inwieweit dies zur Vitamin-K-Versorgung beiträgt, ist unklar und aktueller Forschungsgegenstand [1].

Vitamin K ist gegen Hitze und Sauerstoff relativ unempfindlich, die Zubereitungsverluste sind somit im Allgemeinen gering; durch UV-Strahlung (Tageslicht) wird es jedoch leicht zerstört [4].

Zufuhrempfehlungen

Die von der Deutschen Gesellschaft für Ernährung angegebenen Zufuhrempfehlungen sind lediglich Schätzwerte, da es keine aussagekräftigen Untersuchungen zum Vitamin-K-Bedarf des Menschen gibt und ein ernährungsbedingter Mangel beim Gesunden nicht vorkommt. Man kann daher nicht sagen, ab welcher täglichen Zufuhrmenge Mangelsymptome auftreten können. Mit Ausnahme von Säuglingen wird der tägliche Bedarf für alle Altersgruppen auf 1 µg pro Kilogramm Körpergewicht geschätzt, woraus sich der D-A-CH-Referenzwert von 60 µg pro Tag für Frauen und 70 µg für Männer ergibt (siehe Tabelle 2). Schwangere und Stillende haben bei vollwertiger Ernährung keinen Mehrbedarf, und auch für Senioren ist kein erhöhter Bedarf bekannt. Die Empfehlung für Personen ab 51 Jahren wurde jedoch leicht angehoben, um im Alter häufigere Phänomene wie Mal­absorptionsstörungen oder die Einnahme bestimmter Arzneimittel auszugleichen [4].

Tab. 2: D-A-CH-Referenzwerte für die tägliche Vitamin-K-Zufuhr [4]
Alter
Vitamin K [µg/Tag]
m
w
0 bis < 4 Monate
4
4 bis < 12 Monate
10
1 bis < 4 Jahre
15
4 bis < 7 Jahre
20
7 bis < 10 Jahre
40
10 bis < 13 Jahre
50
15 bis < 51 Jahre
70
60
ab 51 Jahren
80
65
Schwangere
60
Stillende
60

Versorgungslage in Deutschland

Vitamin K kommt im Rahmen einer vollwertigen Mischkost in zahlreichen Lebensmitteln vor, sodass der Bedarf bei Gesunden problemlos über die Nahrung gedeckt wird. Die mittlere Zufuhr liegt in Deutschland in der Regel über den Empfehlungen der DGE, wobei jedoch nicht zwischen Vitamin K1 und K2 differenziert wird.

Mangel-/Unterversorgung

Die wichtigste Risikogruppe für einen Vitamin-K-Mangel sind Neugeborene und Säuglinge. Vitamin K ist schlecht plazentagängig, und auch die Muttermilch enthält nur geringe Mengen des Vitamins. Daher besteht bei Neugeborenen ein erhöhtes Risiko einer Hypovitaminose, die sich in Hämorrhagien, schwarz gefärbten Stühlen und schlimmstenfalls in lebensbedroh­lichen zerebralen Blutungen äußert (Morbus haemorrhagicus neonatorum). Industriell hergestellte Säuglingsnahrung enthält zwar mindestens 2,4 µg/100 ml Vitamin K [4], allerdings werden in den ersten Lebenstagen in der Regel keine aus­reichenden Mengen zugeführt.

Patienten mit Malabsorptionsstörungen infolge eines Kurzdarmsyndroms, chronischer Pankreatitis, cystischer Fibrose oder Zöliakie laufen ebenfalls Gefahr, neben anderen Vitaminen auch mit Vitamin K unterversorgt zu sein. Bei Hämodialyse-Patienten tritt ein Vitamin-K-Defizit häufig auf und ist aufgrund der daraus folgenden Untercarboxylierung mit einer höheren Kalzifizierungsneigung der Ge­fäße assoziiert [2].

Der zuverlässigste Marker für die Bestimmung des Vitamin-K-Status ist die Prothrombinzeit bzw. der daraus abgeleitete Quick- oder INR-Wert. Daneben ist auch die Bestimmung untercarboxylierter Vitamin-K-abhängiger Proteine (z. B. Osteocalcin) möglich [2].

Indikationen für die Supplementation

Die einzige gesicherte Indikation für die Supplementation von Gesunden ist die prophylaktische Gabe von Vitamin K bei Neugeborenen zur Vermeidung einer Vitamin-K-Mangelblutung. In der Regel werden unmittelbar post­natal sowie im Rahmen der Vorsorgeuntersuchungen U2 und U3 jeweils 2 mg Vitamin K oral zugeführt; alternativ kann die Gabe auch i. m. oder i. v. erfolgen.

Therapeutisch wird Vitamin K bei Intoxikation mit Vitamin-K-Antagonisten (Phenprocoumon, Warfarin) eingesetzt. Bei asymptomatisch hoher International Normalized Ratio (INR) > 5 oder leichten Blutungen genügt meist die orale oder intravenöse Gabe von z. B. Konakion® MM. Bei schweren Blutungen müssen jedoch zur Überbrückung der Zeit bis zur Neusynthese der Gerinnungsfaktoren Frischplasma und/oder ein Prothrombinkomplex-Präparat (PPSB; z. B. Octaplex®) mit den Faktoren II, VII, IX und X verabreicht werden. In Japan ist Vitamin K2 (MK-4) in einer Tagesdosierung von 45 mg trotz inkonsistenter Studienlage (s. u.) als Arzneimittel zur Osteoporosetherapie zugelassen (Glakay®, Firma Eisei).

Steckbrief

Funktionen: Co-Faktor von Carboxylierungsreaktionen bei der Synthese von Gerinnungsfaktoren und in der Knochenmineralisation

Nährstoffquellen: Grünes Blatt- und Kohlgemüse, fermentierte tierische Produkte

Risikogruppen für Unter­versorgung: Neugeborene, Senioren, Patienten mit Malabsorptionsstörungen oder unter Hämodialyse

Symptome bei Mangel: Blutungen

Toxikologie

Weder die Europäische Behörde für Lebensmittelsicherheit (EFSA) noch das US-amerikanische Institute of Medicine geben eine tolerierbare Obergrenze (UL) für die tägliche Zufuhr von Vitamin K an; die Toxizität ist jedoch sehr gering. Das Bundesinstitut für Risikobewertung schlägt einen Vitamin-K-Gehalt in Nahrungsergänzungsmitteln von 80 µg pro Tagesdosis vor, weist jedoch auf das Interaktionspotenzial bei gleichzeitiger Einnahme von Cumarin-Derivaten hin [5].

Bis 1992 wurde Vitamin K in der Neonatologie generell intramuskulär injiziert. Diese Praxis wurde jedoch verlassen, da es in zwei retrospektiven Studien Hinweise auf eine mögliche Kanzerogenität von i. m. appliziertem Vitamin K gab. Diese Befürchtung hat sich zwar in Folgestudien nicht bestätigt und gilt mittlerweile als widerlegt; dennoch erfolgt die Applikation bei gesunden Neugeborenen oral, auch wenn die optimale Dosierung aufgrund der unklaren Resorptionsrate nicht gesichert ist [4].

Aktuelle Entwicklungen

Vitamin K und die Knochen. Da Vitamin K als Co-Faktor bei der Carboxylierung von Osteocalcin fungiert, kann bei einer Unterversorgung mit Vitamin K theoretisch die Knochenstruktur negativ beeinflusst werden. In einer groß angelegten Beobachtungsstudie, der Nurses’ Health Study, wurde beispielsweise ein erhöhtes Risiko für Hüftfrakturen bei einer Vitamin-K-Zufuhr von unter 109 µg pro Tag festgestellt – ein Wert, der in Deutschland meist überschritten wird. Interventionsstudien konnten dies jedoch nicht bestätigen: Zwar zeigten sich in einigen kleineren Untersuchungen positive Wirkungen einer Vitamin-K-Supplementierung auf die Knochendichte als Surrogatparameter; in einer großen, randomisierten und kontrollierten Studie hatte die Supplementation jedoch keinen Einfluss auf die Häufigkeit von Knochenbrüchen [7]. Einige von einer japanischen Arbeitsgruppe publizierte Studien, die einen signifikanten Zusammenhang zwischen der Supplementierung von Vitamin K2 und der Häufigkeit von Hüftfrakturen zeigten, wurden wegen des Verdachts auf Forschungsbetrug zurückgezogen [6]. Die in Kohortenstudien beobachteten inversen Zusammenhänge zwischen Vitamin-K-Zufuhr und Frakturrate können ebenso gut auf eine allgemein gemüsereiche Ernährung zurückzuführen sein. Darüber hinaus ist der Vitamin-K-Gehalt von Lebensmitteln schwankend und schlecht zu quantifizieren, sodass über Fragebögen ermittelte tägliche Zufuhrwerte mit Vorsicht interpretiert werden müssen [7].

Vitamin K und die kardiovaskuläre Gesundheit. Bereits seit den 90er-Jahren wird vermutet, dass ein latenter Vitamin-K-Mangel eine unzureichende Carboxylierung vaskulärer Matrix­proteine bewirkt, wodurch die Kalzifizierung atherosklerotischer Läsionen beschleunigt und die Entstehung der koronaren Herzkrankheit begünstigt werden könnte [8]. Dieser Zusammenhang scheint sich in Form verstärkter Gefäßverkalkung unter der Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten zu bestätigen [9]. Die Hypothese zum Zusammenhang von Vitamin-K-Zufuhr und Atherosklerose wurde 2004 in der Rotterdam-Studie untersucht [10]: Dabei konnte gezeigt werden, dass eine überdurchschnittliche Zufuhr von Vitamin K (mit der Nahrung!) mit einer reduzierten Atherosklerose-Rate sowie einer reduzierten kardiovaskulären und Gesamtmortalität assoziiert war. Diese epidemiologischen Zusammenhänge konnten auch in weiteren Stu­dien bestätigt werden [11, 12].

Ein Antrag auf die Gestattung der gesundheitsbezogenen Aussage (health claim) „trägt zur normalen Funktion von Herz und Blutgefäßen bei“ für Vitamin-K2-haltige Nahrungsmittel wurde von der Europäischen Behörde für Lebensmittelsicherheit auch aufgrund des Fehlens humaner Interventionsstudien abgelehnt [13].

Beratungstipps für die Apotheke

Welches Vitamin K ist das Beste? Vitamin K3 (Menadion) wird heute wegen seiner Hepatotoxizität nicht mehr verwendet; einige Autoren lehnen sogar die Bezeichnung „Vitamin“ für diese Verbindung ab [4]. In Nahrungsergänzungsmitteln ist meist Vitamin K1 (Phyllochinon), MK-4 (= Vitamin K2 mit vier Isoprenoid-Resten) oder MK-7 enthalten. Die positiven kardiovaskulären Effekte von Vitamin K aus der Rotterdam-Studie (s.o.) zeigten sich interessanterweise nur für Vitamin K2, nicht für Vitamin K1. Ein Erklärungsansatz hierfür ist die Tatsache, dass Letzteres hauptsächlich in die Leber aufgenommen wird, während sich die höchsten Vitamin-K2-Gehalte in Knochen und Gefäßwänden finden [2]. Die physiologische Bedeutung von Vitamin K2 ist unstrittig, aber dennoch sind Heilsversprechungen wie „eine ausreichende Vitamin-K2-Versorgung ist der beste Schutz gegen Zivilisationskrankheiten wie Osteoporose, Arteriosklerose, Herzinfarkt, Schlaganfall und sogar Krebserkrankungen“ [14] bis zum Vorliegen entsprechender kontrollierter, methodisch hochwertiger Interventionsstudien nicht zu halten.

Kombination mit Vitamin D. Durch eine intensiv geführte mediale Diskussion und das Inverkehrbringen entsprechender Kombinationspräparate entsteht der Eindruck, die Supplementation von Vitamin K (speziell Vitamin K2) sei für die Knochengesundheit und die Osteoporose-Prävention ebenso wichtig wie Vitamin D. Da allerdings bisher kein Nutzen einer Vitamin-K-Supplementation auf das Frakturrisiko nachgewiesen werden konnte und der überwiegende Teil der Bevölkerung ohnehin ausreichend mit Vitamin K versorgt ist – ganz im Gegensatz zu Vitamin D! –, sollte die unspezifische Einnahme zum gegenwärtigen Zeitpunkt kritisch beurteilt werden, auch wenn die Toxizität gering zu sein scheint.

Wechselwirkungen mit Cumarinen. Die Empfehlung, bei Einnahme von Vitamin-K-Antagonisten auf Vitamin-K-reiches Gemüse zu verzichten, klingt zwar naheliegend, ist aber ernährungsmedizinisch überholt. Die in der Vergangenheit häufig propagierte, gemüsearme „Marcumar-Diät“ ist nicht erforderlich und auch nicht sinnvoll, da Vitamin-K-reiche Gemüse­sorten wie Brokkoli, Kohl oder Hülsenfrüchte wichtige Bestandteile einer vollwertigen Mischkost sind und neben Vitamin K einen hohen Gehalt an Ballaststoffen und anderen Vitaminen aufweisen. Allerdings sollten die Ernährungsgewohnheiten unter der Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten möglichst konstant gehalten werden: Drastische und stark einseitige Ernährungsumstellungen, z. B. der Wechsel von einer normalen Mischkost zu einer reinen Salatdiät, können sich tatsächlich auf den Vitamin-K-Stoffwechsel auswirken und sollten stets von engmaschigen INR-Kontrollen und gegebenenfalls Dosisanpassungen begleitet werden. Bei ausgewogener und relativ gleichmäßiger Ernährung sind auch bei einer pflanzenbasierten Ernährung keine Komplikationen zu erwarten [15]. Bezüglich der Einnahme Vitamin-K-haltiger Supplemente ist jedoch wegen des gegebenen Interaktionsrisikos Zurückhaltung angebracht, zumal im Prinzip keine gesicherte Indikation für eine Supplementierung besteht. |

Literatur

 [1] Hahn A et al. Ernährung. Physiologische Grundlagen, Prävention, Therapie. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart, 3. Auflage 2015

 [2] Biesalski HA. Vitamine und Minerale: Indikation, Diagnostik, Therapie. Thieme Verlag Stuttgart, 1. Auflage 2016

 [3] Souci/Fachmann/Kraut: Die Zusammensetzung der Lebensmittel, Nährwert-Tabellen. 8. Aufl., Med-Pharm Scientific Publishers, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart 2016

 [4] D-A-CH-Referenzwerte für die Nährstoffzufuhr 2016. Deutsche Gesellschaft für Ernährung e. V. (DGE), www.dge.de/wissenschaft/referenzwerte/

 [5] Weißenborn A et al. Höchstmengen für Vitamine und Mineralstoffe in Nahrungsergänzungsmitteln. J Consumm Prot Food Saf doi.org/10.1007/s00003-017-1140-y

 [6] Vitamin K2 – was ist belegt? arznei-telegramm 2018;49;28-29

 [7] Inoue T et al. Randomized controlled study on the prevention of osteoporotic fractures (OF study): a phase IV clinical study of 15-mg menatetrenone capsules. J. Bone Miner Metab 2009;27;66-75

 [8] Karsenty G. Spontaneous calcification of arteries and cartilage in mice lacking matrix GLA protein. Nature 1997;386:78-81

 [9] ChatrouML, Winckers K, Hackeng TM et al. Vascular calcification: the price to pay for anticoagulation therapy with vitamin K-antagonists. Blood Rev 2012;26:155-166

[10] Geleijnse JM, Vermeer C, Grobbee DE et al. Dietary Intake of Menaquinone Is Associated with a Reduced Risk of Coronary Heart Disease: The Rotterdam Study. J Nutr 2004;134:3100-3105

[11] Fusaro M, Noale M, Viola V et al. Vitamin K, Vertebral Fractures, Vascular Calcifications, and Mortality: VItamin K Italian (VIKI) Dialysis Study. JBMR 2012;27:2271-2278

[12] Beulens JW, Bots ML, Atsma F et al. High dietary menaquinone intake is associated with reduced coronary calcification. Atherosclerosis 2009;203:489-493

[13] EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies (NDA): Scientific Opinion on the substantiation of a health claim related to vitamin K2 and contribution to the normal function of the heart and blood vessels. EFSA Journal 2012;10(6):2714

[14] NN. Gut für starke Knochen - Vitamin K2: Neuigkeiten für Läufer. www.runnersworld.de/ernaehrung/vitamin-k2-neuigkeiten-fuer-laeufer.320026.htm; abgerufen am 1. August 2018

[15] Smollich M, Podlogar J. Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln und Lebensmitteln. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart, 2016

Autoren

Dr. rer. nat. Julia Podlogar, Fachapothekerin für Klinische Pharmazie und Arzneimittelinformation, arbeitet im Bereich Arzneimittelinformation und Medikationsmanagement und schreibt seit 2016 regelmäßig für die DAZ

Prof. Dr. rer. nat. Martin Smollich, Fachapotheker für Klinische Pharmazie, Mitglied der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ); Leiter der Arbeitsgruppe Pharmakonutrition am Institut für Ernährungsmedizin, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Lübeck; Herausgeber des Fachblogs 
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