Schwerpunkt Biosimilars

Austauschbar oder nicht?

Ein Meinungsbeitrag von Prof. Dr. Hans-Peter Lipp zu den Bestimmungen für Biosimilars

Kaum ein anderes Thema hat die medizinisch-pharmazeutische Fachpresse in den letzten Jahren so beschäftigt wie die Biosimilars. Im Gegensatz zu den Generika werden sie als Biopharmazeutika aus lebenden Zellsystemen gewonnen (the process makes the product), sodass insbesondere bei posttranslational modifizierten, rekombinanten Proteinen eine gewisse Mikroheterogenität und Chargenvariabilität sowohl beim Original als auch beim Biosimilar unweigerlich die Folge sind. Da eine 100%ige Übereinstimmung der biologischen Aktivität nicht möglich ist, sollte in diesem Zusammenhang der Begriff „Bio-Generikum“ vermieden werden. Befürworter der Biosimilars betonen neben pharmaökonomischen Vorteilen die relativ hohen regulatorischen Hürden der Europäischen Zulassungsbehörde für eine Zulassung. Kritiker wiederum können sich bis heute mit dem Einsatz der Biosimilars in extrapolierten Indikationsgebieten nur schwer anfreunden. Einer ihrer weiteren Kritikpunkte ist, dass im Vergleich zum Originalpräparat (Referenzprodukt) noch viel zu wenige Daten zur langfristigen Sicherheit von Biosimilars vorliegen, und weiterhin Vorbehalte zu möglichen immunologischen Spätreaktionen bestehen. Dabei verweisen sie unter anderem auf die sehr langwie­rige Zulassung eines Epoetin-alfa-­Biosimilars zur subkutanen Anwendung in der Nephrologie, da es in Einzelfällen während des Zulassungsverfahrens zu Autoantikörpern mit dem Risiko einer isolierten aplastischen Anämie (Pure Red Cell Aplasia, PRCA) gekommen war [7].

Prof. Dr. Hans-Peter Lipp, Leiter der Universitätsapo­theke Tübingen

Die NOR-SWITCH-Studie

Die Zulassungsstudien mit den Inflix­imab-Biosimilars waren ein Meilenstein. Sie erbrachten den Beweis, dass die geprüften Biosimilars dem Referenzprodukt in ihrer klinischen Wirksamkeit und Verträglich nicht unter­legen waren. Darüber hinaus waren keine Signale im Sinne einer erhöhten Immunogenität und Autoantikörperbildung zu erkennen [4]. Im Gegensatz zu onkologischen Patienten, deren Immunabwehr häufig kon­stitutiv eingeschränkt ist, hätte man insbesondere bei Patienten mit rheumatoider Arthritis oder Morbus Crohn erwartet, dass sie am ehesten Unterschiede in der Immunogenität von Präparaten erkennen lassen. Angesichts der überzeugenden Studiendaten und der möglichen Einsparungen für das Norwegische Gesundheitssystem wurde die NOR-SWITCH-Studie auf den Weg gebracht. In dieser randomisierten, verblindeten Studie wurden Patienten mit verschiedenen Autoimmunerkrankungen, die initial das Referenzarzneimittel Remicade® erhalten hatten, entweder mit dem Originalpräparat weiter behandelt oder sie erhielten das Biosimilar Inflectra®. Die Auswertung zeigte, dass das Biosimilar über alle Indikationen hinweg bezüglich der klinischen Wirksamkeit, Verträglichkeit und Sicherheit dem Referenzarzneimittel nicht unterlegen war, wobei eine Nicht-Unterlegenheitsgrenze von 15% vorgegeben war. Allerdings war die Studie nicht darauf angelegt, die einzelnen Indikationen auf diese Parameter hin auszuwerten [5]. Die NOR-SWITCH-Studienergebnisse waren der Startschuss für viele Ärzte, mit Biosimilars nicht nur Neueinstellungen, sondern auch Umstellungen bei bereits mit Remicade® eingestellten Patienten vorzunehmen.

Inzwischen haben sich mehrere Stu­dien damit beschäftigt, inwieweit bei ein und demselben Patienten zwischen Originalpräparat und Biosimilar mehrfach hin und her gewechselt werden kann. So wurde in der EGALITY-Studie bei Patienten mit moderater bis schwerer Plaque-Psoriasis ein sequenzieller Therapiewechsel mit dem Originalpräparat Enbrel® und einem Etanercept-Biosimilar praktiziert [3]. Signale im Sinne einer erhöhten Immunogenität waren dabei nicht zu erkennen. Ein ähnliches Studiendesign wurde auch im Rahmen der Psoriasis-Behandlung eingesetzt, in dem zwischen Humira® und einem Adalimumab-Biosimilar (GP2017) mehrfach gewechselt wurde. Auch in diesem Fall waren über den Beobachtungszeitraum von 51 Wochen keine negativen Einflüsse auf die Parameter klinische Wirksamkeit, Verträglichkeit und Sicherheit zu erkennen [1]. Aus diesem Grund wird ein Wechsel von einem Originalpräparat auf ein und dasselbe Biosimilar und zurück mittlerweile als relativ unproblematisch angesehen. In den erwähnten Studien wurde aber bisher nicht untersucht, ob innerhalb der Verordnungskette auch ein Wechsel auf weitere Biosimilars möglich ist [3].

Grenzen der Austauschbarkeit

Angesichts enormer Steigerungen der Arzneimittelausgaben in den letzten Jahren setzen die Kostenträger auf mehr Wettbewerb und favorisieren den verstärkten Einsatz von Biosimilars über alle Indikationen hinweg. Die EMA gibt bisher weder Empfehlungen zur möglichen Austauschbarkeit von Biosimilars im Sinne eines aut idem (interchangeability), noch fordert die Zulassungsbehörde Switch-Studien von den verschiedenen Biosimilar-Anbietern im Rahmen der Zulassung.

Joan O’Callaghan et al. kommen deshalb in ihrer kürzlich erschienenen Übersichtsarbeit zur „Interchangeability von Biosimilars“ zu einem salomonischen Urteil, indem sie vor dem Schritt einer automatischen Substitution zunächst mehr robuste wissenschaftliche Evidenz einfordern, bevor diese Praxis allgemein umgesetzt werden kann. Darüber hinaus geben sie zu bedenken, dass Aut-idem-Regelungen beträchtliche Unsicherheiten bei den Patienten induzieren können [9]. Mangelnde Vorabinformationen hatten in einer Erhebung sogar eine Verschlechterung der krankheitsassoziierten Symptome zur Folge, sodass – bei unklarer Genese – auch Nocebo-Effekte nicht ausgeschlossen werden dürfen [2]. Interessant war in diesem Zusammenhang die Feststellung, dass die Akzeptanz gegenüber Biosimilars deutlich schlechter war, wenn Patienten bereits schlechte Erfahrungen beim Aut-idem-Switch auf Generika gemacht hatten [11].

Nicht nur der Preis entscheidet

Insbesondere bei subkutan applizierbaren Fertigspritzen ist damit zu rechnen, dass es qualitative Unterschiede bei den Darreichungsformen geben kann. So wurde in einer multinationalen Erhebung der SensoReady® Autoinjektor mit einem Etanercept-Biosimilar von den Patienten in seiner Handhabung favorisiert, sodass wenig Interesse bestand, aus Preisgründen weniger anwenderfreundliche Autoinjektoren zu akzeptieren [13]. Teilweise kann der Einsatz von Citrat als Hilfsstoff die lokale Verträglichkeit Adalimumab-haltiger Zubereitungen ungünstig beeinflussen. Solche Erfahrungen zeigen, dass neben der klinischen Studienlage und dem Preis eines Produkts auch weitere Kriterien wie Hilfsstoffzusammensetzung, Handhabungsvorteile, Liefersicherheit oder weitergehende Stabilitätsdaten eine wichtige Rolle bei der Auswahl eines Präparates spielen sollten [8].

Neue Entwicklungen

Die Thematik der Austauschbarkeit wird interdisziplinär in den nächsten Monaten zu einer immer größeren Herausforderung werden, da immer mehr Infliximab-, Rituximab-, Trastuzumab-, Adalimumab- und andere Biosimilars verfügbar sein werden [6]. Lässt man einen weiteren Präparatewechsel bei einem Patienten, der bisher mit dem Originalpräparat und einem Biosimilar behandelt wurde, nicht zu, würde sich der mögliche Markteintritt für neue Biosimilars im Wesentlichen auf Neueinstellungen beschränken. Dies würde den Marktzugang für neue Anbieter erheblich einschränken. Parallel ist zu erwarten, dass bei immer mehr Anbietern von Biosimilars den Kostenträgern unterschiedliche Rabattverträge nach § 73 Abs. 8 SGB V angeboten werden, wodurch der Markt unübersichtlich werden wird. Inwieweit Anbieter, die verzögert in den Markt eintreten, die Herausforderung annehmen, Studien oder Registerdaten zu einem „Bio­similar-Switch“ zu generieren (z. B. Originalpräparat – Biosimilar 1 – Biosimilar 2, oder Neueinstellung Biosimilar 1, dann Biosimilar 2), um die Wissenschaftlichkeit des Vorgehens zu untermauern, bleibt abzuwarten.

Darüber hinaus darf bei all der Begeisterung für Biosimilars nicht außer Acht gelassen werden, dass es sich – insbesondere bei den Glykoproteinen – um physikalisch-chemisch sehr sensible Arzneistoffe handelt. Unvergessen bleibt das gehäufte Auftreten einer schwerwiegenden Autoantikörperbildung auf Epoetin alfa, nachdem der Originalhersteller nur einen Hilfsstoff von zuvor Humanalbumin auf Polysorbat 80 umgestellt hatte [18]. Wird der Umgang mit Biosimilars nicht mit der nötigen Sorgfaltspflicht begleitet – unabhängig von einer Aut-idem-Regelung – können kritische Sicherheitsaspekte das Vertrauen in die ganze Wirkstoffklasse gefährden. Pharmaökonomisch sind Biosimilars unverzichtbar, ihre Bedeutung darf in diesem – immer noch frühen Stadium der Existenz – auf keinen Fall aus Marktinteressen leichtfertig aufs Spiel gesetzt werden. Die in diesem Zusammenhang geforderte, engmaschigere Präparate- und Chargendokumentation als Verlaufskontrolle ist zwar ein wich­tiger Beitrag im Sinne der Pharmakovigilanz, ersetzt aber nicht die kontrollierte Erfassung von Patientenverläufen mithilfe eines unabhängigen Registers.

Die Rolle des Apothekers

Liegt ein Rezept (Muster 16) vor, auf dem nur der Wirkstoff (z. B. Etanercept) angegeben ist, darf zum gegenwärtigen Zeitpunkt in der Apotheke nicht ein Präparat der Wahl abgegeben werden, sondern es muss zunächst Rücksprache mit dem verordnenden Arzt erfolgen, um sich Klarheit zu verschaffen, auf welches Präparat der Patient bisher eingestellt wurde. Auch Rabattverträge, die über den Dienstleister der Krankenkassen GWQ (Gesellschaft für Wirtschaftlichkeit und Qualität bei Krankenkassen) geschlossen werden, erlauben nach aktueller Rechtslage keine automatische Substitution mit Biosimilars als Rabattarzneimittel in der Apotheke. Die Verordnungshoheit über das Fertigarzneimittel bei den biotechnologischen Arzneimitteln obliegt weiterhin dem Arzt [12]. Durch die Neufassung des Rahmenvertrages auf Grundlage des § 129 SGB V Abs. 1. (Stand 1. Februar 2012) wurde unmissverständlich festgelegt, dass in der Anlage 1 nur diejenigen biotechnologisch hergestellten Arzneimittel austauschbar sind, bei denen eine Gewinnung in der gleichen Produktionsstätte erfolgte, das heißt in einem identischen Herstellungsverfahren. In diesem Fall spricht man dann von Bioidentical und nicht von Biosimilars. |


Literatur

 [1] Blauvelt A et al. Phase III randomized study of the proposed adalimumab biosimilar GP2017 in psoriasis: impact of multiple switches .Br J Dermatol 2017, epub ahead of print

 [2] Boone NW et al. The nocebo effect of challenges the non-medical in­fliximab switch in practice. Eur J Clin Pharmacol 2018;74:655-661

 [3] Cohen HP et al. Switching reference medicines to biosimilars: a systematic literature review of clinical outcomes. Drugs 2018;78:463-478

 [4] Ingrasciotta Y, Cutroneo PM, Marciano I et al. Safety of Biologics, Including Biosimilars: Perspectives on Current Status and Future Direction. Drug Safe 2018, epub ahead of print

 [5] Jörgensen KK, Olsen K, Goll GL et al. Switching from originator infliximab to biosimilar CT-P13 compared with maintained treatment with originator infliximab (NOR-SWITCH) a52 week, randomized double-blind non-inferiority trial. Lancet 2017;389:2304-2316

 [6] Kaida-Yip F, Feshpande K, Saran T, Vyas D. Biosimilars: Review of current application, obstacles and their future in medicine. World J Clin Cases 2018;16:161-166

 [7] Lipp HP. Biosimilars – Rückblick, aktueller Stand und Perspektive. Krankenhauspharmazie 2018;39:253-62

 [8] Lipp HP, Haarer L, Tichonow N. Auswahlkriterien für ein Biosimilar aus krankenhauspharmazeutischer Sicht. Kompendium Biosimilars 2018;3:31-35

 [9] O´Callaghan J, Barry SP, Bermingham M et al. Regulation of biosimilar medicines and current perspectives on interchangeability and policy. Eur J Clin Pharmacol 2018, epub ahead of print

[10] Schellekens H. Immunological mechanisms of EPO-associated pure red cell aplasia. Best Pract Res Clin Haematol 2005;18:473-480

[11] Scherlinger M, Langlois E, Germain V, Schaeverbeke T. Acceptance rate and sociological factors involved in the switch from originator to biosimilar etanercept (SB4). Semin Arthritis Rheum 2018, epub

[12] Stahl V. Teure Therapeutika, Biosimilars und das Problem Impfen. DAZ 2017;18:50-54

[13] Tischer B, Mehl A. Patients and nurses preferences for autoinjectors for rheumatoid arthritis: results of a European survey. Patient Prefer Adherence 2018;12:1413-1424

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