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Prophylaxe

Was eine Arginin-arme Ernährung bringt

Kein Beleg für den Schutz vor einer Herpesinfektion

Heilen durch gesunde Ernährung ist ein populäres Thema. Ein aktuelles Beispiel sind Vorschläge, durch eine Arginin-arme Ernährung akuten Episoden von Herpes simplex vorzubeugen [40]. Der wissenschaftliche Hintergrund dieses Ansatzes soll im Folgenden näher betrachtet werden. | Von Karl-Uwe Petersen

Den Anstoß für die Arginin-Hypothese gaben In-vitro-Untersuchungen aus den 1960er- bis 80er-Jahren [1, 12, 14, 25, 32]: Mit dem Herpes-simplex-Virus infizierte Zellen zeigten in Arginin-freien Kulturmedien eine supprimierte Virus-Replikation. Dies konnte in Tumor-Zelllinien reproduziert werden, nicht aber in primär kultivierten Zellen [4]. Es ist ernüchternd zu sehen, dass weniger als 10% von 26 immortalen Zelllinien einen Arginin-Entzug für mehr als fünf Tage überlebten, während „normale“ Zellen mehrere Wochen überdauerten [29]. Dies kann damit erklärt werden, dass Zellen, die dank genetischer Besonderheiten in vitro kontinuierlich proliferieren, nicht zur Arginin-Synthese befähigt sind und auch katabolisch freigesetztes Arginin nur schlecht nutzen [35].

Arginin-Methylierung als physiologischer Steuermechanismus

Die Bedeutung von Arginin im Organismus geht weit über seine Rolle als Proteinbaustein und als Vorläufer für den essenziellen Botenstoff Stickoxid (NO) hinaus. So ist Arginin entscheidend am Prozess der sogenannten posttranslationalen Modifikation beteiligt: Neu synthetisierte Proteine erlangen ihre endgültige oder eine der jeweiligen Funktion adäquate Struktur oft erst durch weitere Umbauvorgänge, zum Beispiel durch Methylierungen, insbesondere von Arginin [3]. Bedford und Clarke [2] berichten von einer zunehmenden Zahl bekannter Arginin-Methylierungssubstrate, katalysiert durch eine Familie von Protein-Arginin-Methyltransferasen (PRMT) [2]. Dies betrifft unter anderem Proteine, die Transkription und Translation regulieren, Prozesse, mit ­deren Hilfe die DNA-Information in mRNA umgeschrieben und in die Aminosäuresequenz der kodierten Proteine umgesetzt wird.

Arginin-Methylierung und Protein-Synthese

Ein wichtiges Substrat für Arginin-Methylierungen sind RNA-bindende Proteine, die die mRNA vom Kern bis zur Translation im Zytoplasma begleiten, also zwischen Kern und Plasma pendeln. Für die Permeation durch Kernporen vermitteln sie den Kontakt zwischen mRNA und zelleigenen Exportproteinen [26]. Fehlende Arginin-Methylierung kann schwere gesundheitliche Folgen haben [3, 13, 15, 16] und könnte zum Bild eines erworbenen Arginin-Mangelsyndroms beitragen, etwa bei Freisetzung des katabolischen Enzyms Arginase im Rahmen einer Hämolyse [24].

Die Bedeutung von Arginin für die Replikation des Herpes-simplex-Virus lässt sich im Rahmen einer Arginin-Methylierung erklären, durch die ein viruseigenes RNA-bindendes Protein (ICP27) befähigt wird, mRNA aus dem Zellkern ins Zytoplasma zu eskortieren. Zahlreiche Befunde belegen eine Unterdrückung der Herpes-Replikation bei Erschwerung oder Verhinderung der Arginin-Methylierung [30, 38].

Arginin-Haushalt und Auswirkungen einer Arginin-restriktiven Ernährung

Der Großteil des endogen bereitgestellten Arginins entstammt dem allgemeinen Protein-Umsatz, nur 5 bis 15% entstehen durch Neusynthese. Im Rahmen einer westlichen Diät werden etwa 5 bis 7 g Arginin pro Tag zugeführt. Die endogene Produktion wird auf 15 bis 20 g täglich geschätzt [36, 39]. Legt man den höheren Wert von 7 g zugrunde, so trägt die Ernährung nur 26 bis 32% zur gesamten Versorgung bei. Eine Halbierung des Arginin-Gehalts der Nahrung wird also die gesamte Zufuhr bestenfalls um vielleicht 13 bis 16% reduzieren, was angesichts der zu erwartenden Adaptation, etwa durch reduzierten Arginin-Abbau und verstärkte Neusynthese [18, 36], immer noch zu hoch geschätzt sein dürfte. Dies gilt in erster Linie für Prozesse, die auf intrazelluläres Arginin zugreifen können, etwa die Protein-Synthese, nicht aber z. B. für die im Gefäßendothel statt­findende Produktion von Stickstoffmonoxid (NO), die weit­gehend von extrazellulärem Arginin abhängig ist.

Unterschied zwischen intra- und extrazellulärem Arginin

Es leuchtet ein, dass der für die Virusreplikation relevante Intrazellulärraum von einer Minderversorgung mit exogenem Arginin akut oder auf mittlere Sicht kaum tangiert werden kann. Anders verhält es sich bei Reaktionen, die vom extrazellulären Arginin bestimmt werden: Tatsächlich stammt das bei der NO-Synthese im Gefäßendothel verbrauchte Arginin zu ca. 60% aus dem Extrazellulärraum (Plasma) [7], dessen Arginin-Konzentration somit einen limitierenden Faktor darstellt [8, 10]. Die Plasmakonzentration von Arginin steigt und fällt mit der oralen Zufuhr (z. B. [28, 31]). In Studien blieb jedoch der Einfluss einer Arginin-freien Ernährung in Ausmaß und Zeitverlauf begrenzt, selbst bei einem vierwöchigen Entzug von Arginin und relevanten Vorläuferstoffen (Glutamat, Prolin und Aspartat) [5, 6, 33]. Offensichtlich werden Schwankungen im Laufe des Tages metabolisch ausgeglichen, ­sodass sie auf den Gesamtbestand von Arginin und seine Verfügbarkeit als methylierbarer Protein-Baustein wenig Einfluss haben. Demgegenüber wird die Syntheserate von NO im Gefäßendothel von der extrazellulären (Plasma-)Konzentration von Arginin bestimmt [8, 10] und folgt ernährungsbedingten Schwankungen [23].

Erfolgsaussichten einer Arginin-armen Diät

In Zellen ohne eigene Arginin-Synthese gelingt es, durch ein vermindertes Arginin-Angebot die Verwendung von Arginin in Virusproteinen wie ICP27 und damit auch die Virusreplikation zu unterbinden. Dass zugleich jedoch die Funktion der Wirtszelle gestört wird, ist am Absterben der Zellkulturen nach wenigen Tagen einer solchen Inkubation zu erkennen. Dies wäre ein medizinisch völlig inakzeptabler „Kollateralschaden“ – wenn es denn möglich wäre, den Arginin-Gehalt normaler Zellen durch diätetische Maßnahmen in relevantem Umfang zu senken. Zwar könnten akute Schwankungen Auswirkungen auf die Synthese von NO haben, da diese in einem Zellkompartiment stattfindet, das durch lokal operierende Arginin-Transporter eher mit dem Extrazellulärraum als mit dem übrigen Zellplasma kommuniziert [18, 20, 22]. Die für die Arginin-Methylierung maßgebliche PRMT ist hingegen in Zytoplasma und Nukleus lokalisiert [17] und folglich weitgehend unabhängig von der Plasmakonzentration von Arginin. Somit gibt es kaum eine wissenschaftlich begründete Aussicht, durch eine spezielle Diät Infektionen mit Herpes simplex günstig zu beeinflussen.

An dieser negativen Beurteilung ändern auch vier publizierte klinische Studien nichts, die in Anlage, Kontrollen und Berichtstiefe modernen Kriterien nicht standhalten. Neben der Anwendung von Lysin (der primären Studienmaßnahme) enthielt das Protokoll auch Vorschriften in Richtung einer Arginin-armen Ernährung. In keinem Fall jedoch wurde die Wirksamkeit der Arginin-Restriktion gesondert untersucht. Weder wurde das Einhalten der Diätvorschriften kontrolliert, noch wurden Plasmakonzentrationen gemessen (nur eine von vier Studien); genau genommen handelte es sich eher um vage Empfehlungen oder den Ausschluss einiger weniger Speisen und Getränke (s. Tabelle). Schon deshalb ist ernsthaft zu bezweifeln, dass die publizierten diätetischen Hinweise einen nennenswerten oder irgendeinen Effekt auf die Rezidivrate haben konnten.

Tab. 1. Humanstudien zur Wirkung eingeschränkter Arginin-Zufuhr auf eine Hepes-simplex-Infektion (primär zur Wirksamkeit von Lysin)
Referenz
Studientyp
Patientenzahl
Maßnahmen zur Arginin-Einschränkung
Ergebnis
[21]
unkontrollierte Studie
9
Art der Diät unklar, da Studie nicht greifbar
im Vergleich mit persönlicher Erfahrung: „Rückfälle seltener, weniger schwer. Von kürzerer Dauer” (zitiert nach [9])
[19]
randomisierte placebokontrollierte, doppelblind angelegte Crossover-Studie
47
Verbot sieben Arginin-reicher Speisen und Getränke in allen Gruppen (keine Kontrollgruppe ohne dieses Verbot)
reduzierte Rezidivrate
[11]
unkontrollierte, nicht verblindete Studie
45
Empfehlung, den Genuss Arginin-reicher Lebensmittel (Nüsse, Samen und Schokolade) einzuschränken (keine Kontrollgruppe)
schnellere Erholung, weniger Rezidive
[34]
placebokontrollierte, doppelblind angelegte Cross-over-Studie
26
Empfehlung, den Genuss Arginin-reicher Lebensmittel (Nüsse, Samen, Schokolade, Cerealien, z. B. Müslis ) einzuschränken (keine Kontrollgruppe)
widersprüchlich (vgl. [4]; Plasmakonzentration von Arginin: kein Effekt der Ernährung, kein Zusammenhang mit der Häufigkeit von Läsionen

Sicherheit einer diätetisch reduzierten Arginin-Methylierung

Wie oben erwähnt, reichen auch extreme Ernährungs­umstellungen nicht aus, die Verfügbarkeit von Arginin in den Zellen kurzfristig so weit zu reduzieren, wie es bei einer Herpesinfektion erforderlich wäre. Sollte dies – hypothetisch – trotzdem durch andere Maßnahmen gelingen, so ist zu bedenken, dass Arginin in so zahlreiche vitale Mechanismen eingebunden ist [37], dass eine solche Restriktion unweigerlich schwere Nebenwirkungen bis hin zu toxischen Effekten erwarten ließe. Dies wurde auch von Sanchez und Mitarbeitern [27] zum Ausdruck gebracht, die mit einer pegylierten Arginase die Verfügbarkeit von Arginin reduzieren und so die Replikation von Herpes-simplex-Viren konzentrationsabhängig unterdrücken konnten. Diese Autoren werteten ihre Ergebnisse als Bestätigung der Arginin-Hypothese, nicht jedoch als Wegweisung zu einer Anti-Herpes-Therapie. Ihr Kommentar, nach dem eine Langzeit-Entleerung des systemischen Arginin weder praktikabel ist noch im Nutzen die Risiken übertreffen würde, ist ebenso eindeutig wie einleuchtend.

Zusammenfassung und Schlussfolgerungen

Eine extreme, nichtphysiologische Reduzierung der Verfügbarkeit von Arginin, welche in vivo nicht praktikabel ist und per se schwere Nebenwirkungen erwarten ließe, ist allenfalls in vitro in der Lage, die Replikation von Herpes-simplex-Viren zu unterdrücken. Aus diesem Grunde ist eine diätetische Einschränkung der Verfügbarkeit von Arginin weder eine akzeptable Option, noch wäre sie beim Menschen angesichts akut einsetzender Kompensationsmechanismen kurzfristig zu erzielen. Dies wäre jedoch bei einer Herpes­infektion zwingend erforderlich. Klinische Studien zur Herpestherapie, in denen auch eine Arginin-arme Kost empfohlen wurde, leiden an schweren Defiziten im Protokoll und erlauben keinerlei Aussagen zur möglichen Wirkung einer (in diesen Fällen vermutlich nur leicht oder kaum) eingeschränkten Arginin-Zufuhr auf die Infektion. |

Literatur

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Autor

Prof. Dr. med. Karl-Uwe Petersen ist Arzt für Pharmakologie und Toxikologie und lehrt an der RWTH Aachen. Nach 16 Jahren universitärer Forschung leitete er 15 Jahre lang die präklinische Forschung der PAION Deutschland GmbH in Aachen und ist auch heute noch in Beratung und Publizistik der Medikamentenentwicklung verbunden. Seine Hauptinteressen liegen in Wirkmechanismus und Sicherheit von Arzneimitteln, mit Schwerpunkten auf dem Gebiet der gastroenterologischen, hämatologischen, Infektions- und ZNS-Krankheiten. Er ist Autor/Koautor von mehr als 170 wissenschaft­lichen Artikeln, Buchkapiteln und Büchern.

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