Arzneimittel und Therapie

Medizin-Nobelpreis für Checkpoint-Inhibitoren

Entdeckung der „Bremsen“ des Immunsystems ausgezeichnet

cst | Am 1. Oktober wurde der Medizin-Nobelpreis 2018 an James P. Allison und Tasuko Honjo ver­liehen. Die Arbeiten der beiden Immunologen bilden die Grundlage für die Entwicklung der Wirkstoff­klasse der Checkpoint-Inhibitoren.
Wirkmechanismus der Checkpoint-Inhibitoren [Quelle: Zündorf I, Dingermann T. Antikörper-Offensive gegen Krebs. DAZ 2015;27:46-50]

Normalerweise sorgt unser Immunsystem für den programmierten Zelltod, wenn Zellen DNA-Mutationen aufweisen. So können auch Tumorzellen mithilfe von T-Zellen gezielt beseitigt werden. Die T-Zellen empfangen aktivierende Signale durch Bindung des T-Zellrezeptors (TCR) an MHC-I oder MHC-II sowie durch die Bindung von CD28 an CD80. Damit die aktivierten T-Zellen nicht mit einer überschießenden Immunantwort reagieren, sind sie mit Oberflächenproteinen, sogenannten Kontrollpunkten (checkpoints) ausgestattet, die als „Bremsen“ des Immunsystems fungieren: Dazu zählen die beiden Proteine CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated Protein 4) und PD-1 (programmed cell death receptor 1), deren Funktionen von Allison bzw. von Honjo entdeckt wurden. Binden die entsprechenden Liganden – CD80 bzw. PD-L1 – an diese Rezeptoren, wird die aktivierte T-Zelle in der Immunantwort gehemmt. Bestimmte Tumore machen sich diesen Mechanismus zunutze und exprimieren verstärkt CD80 oder PD-L1. So entgehen sie der Zerstörung durch das Immunsystem. Mittlerweile stehen etliche Wirkstoffe zur Verfügung, die die Bremssignale der Tumorzellen aufheben und so die T-Zellen wieder reaktivieren können. Der Antikörper Ipilimumab (Yervoy®) richtet sich gegen CTLA-4 und wird als Monotherapie und in Kombination mit Nivolumab bei fortgeschrittenen Melanomen eingesetzt. Nivolumab (Opdivo®) und Pembrolizumab (Keytruda®) hemmen den PD-1-Rezeptor, Atezolizumab (Tecentriq®), Avelumab (Bavencio®) und Durvalumab (Imfinzi®) blockieren den Liganden PD-L1. Die Antikörper sind zur Behandlung verschiedener Krebserkrankungen zugelassen und werden unter anderem in der Therapie des nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms (NSCLC) eingesetzt. |

Cortison schwächt ­Checkpoint-Inhibitoren

Neben der klassischen Chemotherapie haben sich in den letzten Jahren Immuntherapeutika wie PD-1/PD-L1-Hemmer in der Behandlung bestimmter Krebserkrankungen etabliert. Gleichzeitig werden Glucocorticoide häufig supportiv gegeben. Wird eine Therapie mit Glucocorticoiden während einer Behandlung mit Checkpoint-Inhibitoren initiiert, scheint dies den Effekt der Immuntherapie kaum zu beeinflussen. Eine bereits bestehende Therapie mit Glucocorticoiden kann die Wirkung von PD-1/PD-L1-Hemmern jedoch abschwächen. Dies wurde bei Patienten mit nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom gezeigt. Dazu wurden Krankenakten von 640 Patienten retrospektiv ausgewertet. 90 (14%) von ihnen hatten bei Beginn der Behandlung mit einem Checkpoint-Inhibitor gleichzeitig ≥ 10 mg Prednison-Äquivalente erhalten. Diese Patienten sprachen schlechter auf die Therapie mit PD-1/PD-L1-Hemmern an. Zudem war das progressionsfreie Überleben sowie das Gesamtüberleben der Patienten signifikant verkürzt. Der Einsatz von Glucocorticoiden aufgrund von Fatigue, Appetitmangel, Dyspnoe oder Hirnmetastasen sollte daher vor Beginn einer Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren kritisch abgewogen werden.

Quelle: Arbour KC et al. Impact of baseline steroids on efficacy of programmed cell death-1 and programmed death-ligand 1 blockade in patients with non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 2018; doi:10.1200/JCO.2018.79.0006

Apothekerin Dr. Karin Schmiedel

Quelle

The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2018. www.nobelprize.org; Abruf am 01. Oktober 2018

DAZ.online. Checkpoint-Inhibitoren: Dafür gab es den Medizin-Nobelpreis. www.deutsche-apotheker-zeitung.de; Abruf am 01. Oktober 2018

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