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Arzneimittelsicherheit

Die Experten von Embryotox

Einblicke in die Arbeit des Beratungsinstituts

Geht es um Informationen zum Thema Arzneimittel und Schwangerschaft, steht ein Name ganz vorne: Embryotox, das Pharmakovigilanz- und Beratungszentrum für Embryonaltoxikologie der Charité-Universitätsmedizin in Berlin. Vor 30 Jahren wurde es gegründet, vor zehn Jahren kam ein Internetportal hinzu. Seine Leistungen in der Beratung von Schwangeren, von Ärzten, Apothekern und anderen Fachkreisen, aber auch in der Forschung sind aus unserem Gesundheitswesen nicht mehr wegzudenken. Wir unterhielten uns mit dem Leiter von Embryotox, Prof. Dr. Christof Schaefer, der von Beginn an dabei war und das Institut mit aufgebaut hat, über die Anfänge, die Aufgaben und die Arbeit von Embryotox. | Von Peter Ditzel

Seit 1988 bietet Embryotox unabhängige Informationen zur Verträglichkeit von Arzneimitteln in Schwangerschaft und Stillzeit. Weitere Schwerpunkte sind Informationen zu Besonderheiten der Therapie bei ausgewählten häufigen Krankheiten in der Schwangerschaft sowie die individuelle Beratung rund um eine Schwangerschaft mittels Frage­bögen, beispielsweise zur Planung einer Schwangerschaft im Zusammenhang mit einer Medikation, zu Arzneimitteln in einer aktuell bestehenden Schwangerschaft und wenn ein Zusammenhang zwischen einem Arzneimittel in der Schwangerschaft und Auffälligkeiten im Schwangerschaftsverlauf oder beim Kind vermutet werden. Derzeit finden sich Informationen zu mehr als 400 Arzneimitteln unter ­­www.embryotox.de, Informationen, die auf dem aktuellen wissenschaftlichen Kenntnisstand sind und eine komprimierte Risikoeinschätzung zur Schwangerschaft und Stillzeit vermitteln.

„Die Zeit war reif“

Embryotox wird 1988 auf Veranlassung der Berliner Senatsverwaltung für Gesundheit gegründet. Anfangs ist es eine Einrichtung des Bezirksamts von Berlin-Charlottenburg und Teil der damaligen Beratungsstelle für Vergiftungserscheinungen. „Einen unmittelbaren Auslöser oder akuten Anlass zur Gründung dieser Einrichtung gab es seinerzeit nicht – die Zeit war einfach reif dafür“, erinnert sich Professor Schaefer. „Die damalige Senatsdirigentin in der Senatsverwaltung Gesundheit, Frau Prof. Ruth Mattheis, vermisste eine Beratungsstelle, die zur Sicherheit und zum Risiko von Arzneimitteln bei Schwangeren kompetent Auskunft geben kann. Man richtet also eine Beratungsstelle ein und koppelt sie als Unterbereich an das Berliner Giftinformationszen­trum an, wo sie bis 2002 bleibt.“

2002 werden beide Bereiche getrennt. Embryotox expandiert erheblich, wird ein eigenständiger Fachbereich im Berliner Betrieb für Zentrale Gesundheitliche Aufgaben und erhält ein eigenes Institut, wo der Forschungsanteil deutlich ausgebaut werden kann. 2004 beauftragt das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) Embryotox mit Pharmakovigilanz-Aufgaben: Aus der Beratungseinrichtung wird das Pharmakovigilanz- und Beratungszentrum für Embryonaltoxikologie Berlin. 2008 kann Embryotox sein Internetportal eröffnen (www.embryotox.de). Und zum 1. Januar 2012 wird Embryotox institutionell in die Charité-Universitätsmedizin Berlin überführt.

Während die Einrichtung früher weitgehend Beratungsaufgaben wahrgenommen hat, so ist das Institut heute mindestens zur Hälfte, wenn nicht sogar zum überwiegenden Teil eine Forschungseinrichtung. Professor Schaefer war von Anfang an dabei, mit zwei bis drei Mitarbeitern baute er Embryotox von einem Berliner Beratungszentrum zu einem in Deutschland und Europa anerkannten Institut aus.

Foto: embryotox.de
Das Team von Embryotox besteht aus 29 Mitarbeiter(innen).

Fachbücher, Fachaufsätze, DIMDI

Wie war das damals, 1988, in den Anfängen des Beratungszentrums, in Zeiten ohne Internet, wie arbeitete das Institut, wie recherchierte es? „Die Anfragen erreichten uns damals, wie übrigens auch heute noch, überwiegend telefonisch, nur vereinzelt per Post“, berichtet Professor Schaefer. „Immerhin, wir hatten relativ bald die erste Generation von Computern. Dennoch, unsere Auskünfte, unser Wissen stützte sich in erster Linie auf Fachbücher, auf den Fundus der Universitätsbibliothek“, so Schaefer, „wir sammelten intensiv Fachaufsätze, die wir z. B. über ein Recherche-Tool bei DIMDI, dem Informationsdienst des Deutschen Instituts für Medizinische Dokumentation und Information, bestellen konnten. Das war zwar alles aufwendiger als heute, aber es funktionierte auch.“

Die Anfragen kamen etwa zu 60 Prozent aus Fachkreisen und zu 40 Prozent von Laien. Inzwischen hat sich das Verhältnis nahezu umgedreht. Nach Ansicht von Schaefer beruht dies zum einen darauf, dass die Schwangeren selbst unglaublich gut vorinformiert durchs Netz surfen und zum Teil ihre Ärzte auf Embryotox aufmerksam machen. „Zum anderen“, so vermutet er, „ist der Zeitdruck in den Praxen sehr groß, so dass die Schwangeren sich selbst um Informationen kümmern und mit ihren Fragen zunehmend auch die Apotheke konfrontieren.“

Gute Zusammenarbeit in Europa

„Für Deutschland ist ein Beratungszentrum zur Embryonaltoxikologie 1988 ein Novum“, so Schaefer, „in anderen Ländern, z. B. in den Niederlanden, in Italien, Spanien und Frankreich, gibt es Informationsdienste zur Embryonaltoxikologie schon seit mehreren Jahren.“ Schaefer nimmt daher schon bald nach der Gründung von Embryotox Kontakt mit diesen Zentren auf und ruft gemeinsam mit ihnen bereits 1990 die Europäische Fachgesellschaft ENTIS (European Network of Teratology Information Services) ins Leben. Zehn Zentren schließen sich seinerzeit in diesem Netzwerk zusammen, um die Beratungsprozesse, die Literatursuche zu harmonisieren und um sich auszutauschen. Mittlerweile arbeiten in ENTIS 32 Zentren zusammen und führen zum Teil auch Studien gemeinsam durch. „In Europa sind wir inzwischen das größte und sicherlich aktivste Zentrum, auch auf wissenschaftlicher Ebene“, freut sich Schaefer.

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„Es gibt auch Fälle, bei denen wir ins Grübeln geraten.“–Prof. Dr. Christof Schaefer, Leiter von Embryotox.

Förderlich sind dafür natürlich die guten Bedingungen in Deutschland: Die Senatsverwaltung Gesundheit in Berlin finanziert beispielsweise die Beratungsleistung für alle Bundesländer alleine, die meisten Anfragen kommen heute beispielsweise aus Nordrhein-Westfalen, sehr viele auch aus Bayern. Diese alleinige Finanzierung durch Berlin wird verständlicherweise mitunter auch kritisch gesehen. „Denn“, so fügt Schaefer hinzu, „alle Bundesländer kennen Embryotox, alle nutzen es, alle sind begeistert davon, aber als sie aufgefordert werden, einen finanziellen Beitrag dafür zu leisten, verstummen sie.“ Ungeachtet dessen ist die Berliner Senatsverwaltung vom Wert dieser Einrichtung überzeugt und stellt sich auch finanziell hinter sie.

Die Internetplattform embryotox.de

2008 ist es so weit, das Institut geht mit einer Internetplattform ins Netz. „Wir hatten uns damals davon erhofft, dass die telefonischen Anfragen dadurch deutlich zurückgehen würden“, räumt Schaefer ein, „weil wir zu den mehr als 400 Arzneimitteln, die rund um die Schwangerschaft von Interesse und Bedeutung sind, ausführlich im Internet informieren. Die Folge war allerdings kein Rückgang, die Anfragen, die Beratungszahlen nahmen weiter zu, und die Anfragen wurden komplexer. Wegen Nasentropfen in der Schwangerschaft ruft uns heute kaum jemand mehr an. Zunehmend kommen Anfragen zu komplizierten chronischen Erkrankungen in der Schwangerschaft.“

Das Internetportal hat die Bekanntheit von Embryotox stark erhöht: „Täglich haben wir bis zu 11.000 Besucher, die darauf zugreifen. Wir erreichen demnächst den 14-millionsten Besucher seit Gründung des Portals – das ist auch inter­national einmalig.“

Gefragt ist auf dieser Plattform vor allem auch das integrierte Fragebogensystem, das seit Kurzem in einer überarbeiteten Form auftritt: „Der Bedarf für unsere Informationen ist offenbar da“, resümiert Schaefer.

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International einmalig: Täglich hat embryotox.de bis zu 11.000 Besucher. Demnächst wird der 14-millionste Besucher seit Gründung des Portals erwartet.

Die meisten Anfragen per Telefon

Trotz Internet, nach wie vor erreichen die meisten Anfragen das Institut auch heute per Telefon: „Jeden Werktag haben wir im Durchschnitt 60 bis 70 Beratungen. Zwischen 20 und 30 dieser Beratungen werden durch das Online-Fragebogen-System initiiert, bei dem man anklicken kann, dass man einen Rückruf wünscht.“

Täglich arbeiten drei Mitarbeiterinnen in der Beratung. Mindestens eine Person bedient ausschließlich die Fachkreise, eine weitere Person ausschließlich Laien und die dritte Person bearbeitet primär die Fragebögen und springt bei Bedarf in die Telefonberatung mit ein.

Insgesamt sind am Institut 29 Mitarbeiter(innen) beschäftigt, darunter 19 wissenschaftliche Mitarbeiterinnen, in erster Linie Ärztinnen (z. B. Gynäkologinnen, Humangenetikerinnen, Kinderärztinnen, Psychiaterinnen), aber auch eine Bioinformatikerin und Medizinstatistikerinnen. Zwei der wissenschaftlichen Mitarbeiterinnen sind Apothekerinnen, von denen eine auf einer Promotionsstelle arbeitet.

„Die unterschiedlichen Fachrichtungen sind äußerst sinnvoll für die Beratung“ erklärt Schaefer die Vielfalt der fachlichen Ausrichtung, „da wir auch mit Ärztinnen und Ärzten der unterschiedlichsten Fachrichtungen diskutieren müssen. So werden wir natürlich nicht nur danach gefragt, ob ein Arzneimittel in diesem oder jenem Fall angewendet werden darf, sondern wir müssen auch Alternativen anbieten. Mittlerweile haben wir hier ein umfangreiches Wissen auf­gebaut, so z. B. bei der Anwendung von Psychopharmaka, bei der Behandlung rheumatischer Erkrankungen oder der chronisch entzündlichen Darmerkrankung.“

Embryotox ist telefonisch erreichbar unter 030 450 525 700, Sprechzeiten sind von Montag bis Freitag zwischen 9 Uhr und 12.30 Uhr sowie 13.30 Uhr und 16 Uhr (außer mittwochs). Laienanfragen werden nur zur Schwangerschaft, aber nicht zur Stillzeit beantwortet.

Die Internetplattform lautet www.embryotox.de. Hier können auch verschiedene Fragebögen heruntergeladen werden, mit denen Schwangere eine individuelle Anfrage an Embryotox starten oder über eine entsprechende Anwendung in der Schwangerschaft berichten können.

Die Embryotox-Service steht auch als App für Android bei Google Play und für das iPhone im App Store zur Verfügung.

Follow up und Dokumentation

Die aktuelle Beratungsleistung ist allerdings nur ein Teil der Arbeit von Embryotox. Jede Beratung, jeder Fall wird dokumentiert und fließt ins Archiv ein. „Für unsere wissenschaftliche Arbeit ist es natürlich ebenso wichtig“, erklärt es Schaefer, „mit Einverständnis der Patientin den Schwangerschaftsverlauf nachzuverfolgen. So wird jeder Datensatz zu unseren Beratungen, der abgeschlossen ist und ins Archiv geht, um späteren wissenschaftlichen Auswertungen zur Verfügung zu stehen, von unseren Fachärztinnen mit ihrem jeweiligen fachlichen Hintergrund kritisch beleuchtet. Da ist es beispielsweise nötig, dass eine Humangenetikerin darauf schaut, um bestimmte Auffälligkeiten beim Kind nicht unnötigerweise einem Arzneimittel zuzuordnen, sondern zu prüfen, ob ein genetischer Hintergrund vorliegen könnte oder beides dafür verantwortlich ist. Wir brauchen also nicht nur pharmakologischen und toxikologischen Hintergrund, sondern vor allem auch einen klinischen. Alles in allem ist dies eine sehr aufwendige Vorgehensweise“, wie Schaefer hervorhebt, „so stecken in jedem abgeschlossenen Follow-up-Fall hinsichtlich der Dokumentation mindestens drei bis vier Stunden Arbeit. 4000 solcher Fälle schließen wir im Jahr ab. Im Lauf der Jahre ist so eine immense Datenbank entstanden, auf die wir zurückgreifen können. Dies hilft uns auch bei der Durchführung von Studien und bei der Beantwortung bestimmter Fragestellungen.“

Unter den Anfragen an Embryotox gibt es natürlich zahlreiche Fälle, die so oder ähnlich immer wieder vorkommen. Etwa 90 Prozent der Anfragen kann das Institut sofort beantworten. „Aber“, so Schäfer, „es gibt auch Fälle, bei denen wir ins Grübeln geraten, die wir so noch nicht auf dem Tisch hatten. Dann können wir beispielsweise bei anderen Mitgliedern unserer Fachgesellschaft ENTIS per E-Mail nachfragen, ob ihnen ein solcher oder ähnlicher Fall bekannt ist – innerhalb von 24 Stunden erhalten wir von dort Antwort. Ein Viertel der Anfragen – und das ist seit Jahren stabil – betreffen übrigens Psychopharmaka, also Antidepressiva, aber auch Antipsychotika und andere. Zahlreiche weitere Anfragen betreffen Antiinfektiva, Antirheumatika, Neurologika, insbesondere Antiepileptika.“

Valproinsäure in der Schwangerschaft

Auf die Frage, welche Fälle das Institut immer wieder beschäftigen, auch in Forschungsprojekten, nennt Schäfer den Einsatz von Valproinsäure: „Die Verordnung von Valproinsäure an Frauen im gebärfähigen Alter kommt trotz deutlicher Hinweise immer noch häufig vor. Dieser Wirkstoff kann bekanntlich zu Fehlbildungen des Fetus führen. So wird dieser Arzneistoff auch bei Frauen im gebärfähigen Alter nicht nur für therapierefraktäre Epilepsien verwendet, wo es also keine Alternativen gibt, sondern auch für verschiedene psychiatrische Behandlungen, wo Valproinsäure nicht nötig ist. Das macht uns immer noch zu schaffen. Ebenso sehen wir immer noch den Einsatz von Isotretinoin zur Aknebehandlung bei Frauen, die das Schwangerschaftsverhütungsprogramm nicht befolgen und schwanger werden.“

Umfangreiche Forschungsarbeit

Die meisten der wissenschaftlichen Mitarbeiterinnen von Embryotox sind auch in Forschungsprojekte eingebunden. Schaefer: „Wir beschäftigen uns beispielsweise im Auftrag des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) mit verschiedenen Arzneimittelgruppen. Wir haben derzeit Forschungsprojekte mit Sartanen und ACE-Hemmern und anderen Antihypertensiva laufen, um zu prüfen, wie hoch das fetotoxische Risiko ist. Ein anderes Projekt befasst sich mit NSAIDs wie beispielsweise Ibuprofen. Es gab Fälle, die Zweifel aufkommen ließen, dass NSAIDs im 2. Trimenon, also vor dem kontraindizierten letzten Schwangerschaftsdrittel völlig harmlos sind. Abgeschlossen haben wir beispielsweise Studien zu Fosfomycin, zu den Triptanen, zu Phenprocoumon u. a. Ein neueres Projekt betrifft die Frage, was bei Einnahme von Ulipristal geschieht, wenn die Schwangerschaft dennoch weitergeführt wird.“

Wunsch: Embryotox ins AMG einbinden

„Wenn es so bleibt, wie es heute ist, dann sind wir gut aufgestellt“, freut sich Professor Schaefer. „Von Seiten des BfArM und vom Bundesgesundheitsministerium sind wir finanziell abgesichert, ebenso von der Gesundheitsverwaltung des Berliner Senats.“ Einen Wunsch an die Zukunft hat er dennoch: Das Arzneimittelgesetz (AMG) sollte geändert werden und Embryotox mit einbinden. Zum Hintergrund: Das AMG verpflichtet die Hersteller, ein Schwangerschaftsregister zu führen, d. h., sie müssen Schwangerschaften, die während der Anwendung ihrer Produkte gemeldet werden, registrieren und auswerten. In der Vergangenheit hat sich gezeigt, dass diese Daten in den meisten Fällen zu wenig hergeben. Professor Schaefer plädiert daher dafür, dass Expertenzentren wie Embryotox die Registrierung und Auswertung übernehmen. Es sollte im AMG verankert werden, dass die Pharmakovigilanz bei Produkten bezüglich Schwangerschaft vollkommen vom Hersteller getrennt wird. Die Behörden sollten stattdessen Embryotox beauftragen, systematisch Schwangerschaftsmeldungen entgegenzunehmen. „Wir können dann der Schwangeren beispielsweise eine Beratung anbieten oder, wenn vorhanden, über das Risiko informieren, und wir können sie außerdem bitten, den Schwangerschaftsverlauf für eine Auswertung abfragen zu dürfen. Meines Wissens wären auch die meisten Hersteller froh darüber. Man könnte in die Packungsbeilage den Hinweis aufnehmen, sich bitte bei Embryotox zu melden, wenn man unter der Einnahme dieses Präparats schwanger wird“, wünscht sich Professor Schaefer. |

Autor

Peter Ditzel ist Herausgeber der DAZ – Deutsche Apotheker Zeitung.

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