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Arzneimittel und Therapie

Stiefkind Indometacin

Welchen Stellenwert das nichtsteroidale Antirheumatikum in der Schmerztherapie hat

Obwohl Indometacin nicht zu den Analgetika der ersten Wahl gezählt werden kann, gibt es durchaus Erkrankungen, insbesondere seltenere Kopfschmerzarten, bei denen dieser Wirkstoff das Mittel mit der besten Wirksamkeit darstellt [1]. Die aktuell begrenzte Auswahl an verfügbaren Fertigarzneimitteln mit Indometacin kann es notwendig machen, in der Apotheke nach alternativen Möglichkeiten zur Bereitstellung von Indometacin-Zubereitungen zu suchen. | Von Antje Jelinek

Mit seiner Markteinführung 1965 gehört Indometacin zu einem der älteren nichtsteroidalen Antirheumatika. Es ist ein Indol-Derivat, das von der Firma Merck synthetisiert wurde und sich bereits 1961 als analgetisch wirksam erwies [2]. Es ist ein unselektiver Hemmer der Cyclooxygenasen 1 und 2. Außerdem vermag es den intrakraniellen Druck zu senken und hemmt wie auch Colchicin die Phagozytoseaktivität polymorphkerniger Leukozyten [3]. Bis vor einigen Jahren galt es darum als bevorzugtes Arzneimittel im akuten Gichtanfall, die Leitlinie zur „Akute Gicht“ nannte es 2013 aber nun gleichwertig mit anderen NSAR [10]. Ansonsten unterscheidet es sich nur wenig von den anderen nichtsteroidalen Antirheumatika. Bezüglich der Pharmakokinetik ist festzustellen, dass die Proteinbindung bei Indometacin mit 90 bis 93% niedriger als bei den meisten anderen Wirkstoffen dieser Gruppe ist.

Indometacin kann wie andere nichtsteroidale Antirheuma­tika bei schmerzhaften und entzündlichen Erkrankungen des Bewegungsapparates eingesetzt werden. Wegen seiner häufigen und für den Patienten unangenehmen Nebenwirkungen ist es in aller Regel aber nicht das Mittel erster Wahl. Bekannte unerwünschte Wirkungen sind neben Magen-Darm-Beschwerden auch Kopfschmerzen, die bei über 10% der Patienten auftreten. Dies steht scheinbar im Widerspruch dazu, dass Indometacin bei bestimmten trigeminoautonomen und anderen selteneren idiopathischen Kopfschmerzen oft die günstigste Therapieoption und für viele Betroffene der einzige Wirkstoff mit überzeugender Wirksamkeit darstellt [1].

Indometacin als Kopfschmerzmittel?

Trigeminoautonome Kopfschmerzen (TAK) treten meist attackenartig und streng einseitig im Verlaufsbereich des Trigeminus-Nervs auf. Sie werden immer von ebenfalls streng einseitigen autonomen, parasympathischen Symptomen wie z. B. Augenrötung und -tränen, Horner-Syndrom, Schwitzen, Nasen- und Speichelfluss begleitet (siehe Abb.) [4]. Am bekanntesten ist der Cluster-Kopfschmerz mit einer Häufigkeit von 0,1 bis 0,2%. Bei Cluster-Kopfschmerz und zwei weiteren äußerst seltenen Formen der trigeminoautonomen Kopfschmerzen, dem SUNCT (short-lasting unilateral neuralgiform headache with conjunctival injection and tearing) und dem SUNA (short-lasting unilateral neuralgiform headache attacks with cranial autonomic symptoms) wirkt Indome­tacin nicht.

Abb.: Verlauf des Trigeminus-Nervs (oben). Trigeminoautonome Kopfschmerzen treten nur auf einer Seite auf und gehen mit Augenrötung und -tränen, Schwitzen, Nasen- und Speichelfluss einher.

Es gibt allerdings zwei Arten der trigeminoautonomen Kopfschmerzen, die paroxysmale Hemikranie und die Hemi­crania continua, bei denen 100% der Patienten auf Indometacin ansprechen. Aus diesem Grund gilt ein Ansprechen auf Indometacin hier als diagnostisches Kriterium [5]. Bei der paroxysmalen Hemikranie treten die Schmerzen anfallsartig im Bereich der Augenhöhle und Stirn oder hemikraniell mindestens fünf- bis zu 40-mal, im Durchschnitt aber zehnmal pro Tag auf. Sie werden als sehr stark, messerstichartig-schneidend bis pulsierend beschrieben. Eine Attacke mit den genannten autonomen Begleitsymptomen dauert zwischen zwei und 45 Minuten. Im Gegensatz zum Cluster-Kopfschmerz ist der Patient weniger unruhig im Anfall. Die Kopfschmerzen bei der Hemicrania continua treten im Vergleich zu anderen trigeminoautonomen Kopfschmerzen dauerhaft auf. Schmerzattacken kommen zusätzlich, sozusagen aufgelagert vor und werden von relativ milden autonomen Symptomen begleitet. Beide Hemikranie-Arten sind seltener als der Cluster-Kopfschmerz und können chronisch oder episodisch verlaufen.

Andere idiopathische Kopfschmerzarten, die auf Indometacin gut ansprechen, sind:

  • der chronische, primär stechende Kopfschmerz mit blitzartigen Schmerzen an wechselnden Stellen des Schädels, die nur Sekunden andauern und einzeln oder in Serien auftreten,
  • der primäre Hustenkopfschmerz mit Sekunden bis Minuten lang anhaltendem Kopfschmerz beim Pressen oder Husten,
  • der primäre Anstrengungskopfschmerz, der bei Sport oder körperlicher Anstrengung auftritt, pulsierend ist und einige Minuten bis mehrere Stunden andauert,
  • der Kopfschmerz bei sexueller Aktivität, ein kurz vor oder während des Orgasmus auftretender bilateraler okzipitaler Schmerz,
  • der primäre schlafgebundene Kopfschmerz, der nachts häufig zur gleichen Uhrzeit im Stirnbereich oder diffus für wenige Stunden auftritt [6].

Außer dem primär stechenden Kopfschmerz stehen diese Kopfschmerzarten immer im Zusammenhang mit bestimmten Situationen oder Ereignissen. Warum ausgerechnet Indometacin bei den genannten Kopfschmerzarten so gut wirksam ist, ob die Senkung des Hirndrucks durch den Wirkstoff hier eine Rolle spielt oder welche anderen Mechanismen für die Wirkung bei den genannten selteneren Kopfschmerzarten entscheidend sind, ist nicht geklärt.

Indometacin bei orthopädischen Erkrankungen

Indometacin ist wie andere Wirkstoffe aus der Gruppe der nichtsteroidalen Antirheumatika bei rheumatoider Arthritis, Reiter-Syndrom, Bursitis, Tendinitiden, axialer Spondylo­arthritis, Gicht sowie zur Verhütung einer periartikulären Ossifikation bei Hüftgelenksoperationen, zum Verschluss eines persistierenden Ductus Botalli, bei Dysmenorrhoe und Perikarditis indiziert. Bezüglich seiner Wirksamkeit ist Indometacin bei entzündlichen Erkrankungen des Bewegungsapparates gleichwertig zu anderen nichtsteroidalen Antirheumatika zu sehen (siehe Tab.). Wegen seiner schlechten Verträglichkeit bevorzugt man hier aber meist andere nichtsteroidale Antirheumatika bzw. COX-2-Hemmer. Als günstig hat sich Indometacin trotz seiner schlechten Verträglichkeit bei Spondyloarthritis bzw. Morbus Bechterew sowie bei Gicht erwiesen. Bis vor einigen Jahren galt Indometacin wegen seiner phagozytenhemmenden Wirkungskomponente im Gichtanfall wie bereits erwähnt als beste Therapieoption. Da die bessere Wirksamkeit aber seiner schlechteren Verträglichkeit gegenübersteht, ist Indomet­acin heute, was die therapeutische Empfehlung im Gichtanfall betrifft, den anderen nichtsteroidalen Antirheuma­tika und den COX-2-Hemmern gleichgestellt. Diese sind neben peroralem oder intraartikulärem Cortison, einer NSAR-Cortison-Kombination und Colchicin laut Leitlinie der European League Against Rheumatism von 2016 im akuten Gichtanfall Mittel der Wahl [7]. Lediglich bei Nierenfunk­tionsstörungen sollen sie zurückhaltend eingesetzt werden.

Tab.: Anwendung von Indometacin bei Kopfschmerzen, Gicht und Spondyloarthritis. Unabhängig von der Indikation und Dosierung ist immer ein Magenschutz, z. B. mit Protonenpumpenhemmern, anzuraten [nach 1, 5, 7, 9, 10].
Indikation
Indometacin-Dosierung
bevorzugte Zubereitung
Stellenwert
Hemicrania continua
dreimal 25 mg/Tag bis insgesamt maximal 300 mg/Tag
oral, unretardiert, drei Tagesdosen
Mittel der ersten Wahl und diagnostisches Kriterium
paroxysmale Hemikranie
dreimal 50 mg/Tag bis insgesamt maximal 300 mg/Tag
idiopathisch stechender Kopfschmerz
zweimal 25 bis 50 mg/Tag
oral, unretardiert
Mittel der ersten Wahl
primärer Anstrengungs­kopfschmerz
25 bis 50 mg ca. eine Stunde vor Betätigung oder
dreimal 25 mg/Tag
primärer Hustenkopfschmerz
dreimal 50 mg/Tag bzw. 25 bis 200 mg/Tag
Mittel der ersten Wahl, alternativ Acetazolamid
Kopfschmerz bei sexueller Aktivität
50 bis 75 mg ca. eine Stunde vor sexueller Aktivität
Mittel der ersten Wahl, Langzeitprophylaxe mit Propranolol möglich
primärer schlafgebundener Kopfschmerz
100 bis 150 mg/Tag
oral, unretardiert oder retardiert
Mittel der zweiten Wahl, nach Coffein oder Lithium
Gichtanfall
initial zwei- bis dreimal 25 mg/Tag gegebenenfalls auf zwei- bis dreimal 50 mg/Tag steigern; 25 mg bis 50 mg/Tag als Erhaltungsdosis
oral, unretardiert
Mittel der Wahl neben anderen NSAR, Coxiben, Cortison oder Colchicin
100 mg alle vier bis sechs Stunden (entspricht 400 mg bis 600 mg/Tag)
rektal
Spondyloarthritis, Morbus Bechterew
ein- bis zweimal 75 mg/Tag
peroral, retardiert
Mittel der Wahl neben anderen NSAR und Coxiben, rektale Zubereitung wegen topischem Effekt eventuell von Vorteil
50 bis 150 mg/Tag
rektal

Vorteile der rektalen Applikation

Es ist anzunehmen, dass Indometacin bei rektaler Applikation bezüglich der gastrointestinalen Nebenwirkungen besser verträglich ist, die Anwendung von Suppositorien kann für einzelne Patienten günstiger sein. Durch eine rektale Applikation von Indometacin können Schäden an der Magenschleimhaut zumindest teilweise reduziert werden. Zum einen entfällt die lokale Reizung der Magenschleimhaut, zum anderen kann von einer zusätzlichen lokalen Wirkung im unteren Becken­bereich ausgegangen werden, was vor allem bei Morbus Bechterew bzw. der axialen Spondylo­arthritis von Vorteil sein kann. Da die systemische Wirkung durch die lokale Wirkung unterstützt wird, kann Indometacin bei rektaler Applikation geringer dosiert werden. Für eine solche lokale Wirkung spricht auch die versuchsweise Anwendung von Indometacin-Suppositorien zur Tokolyse [8]. Entsprechend wäre auch eine bessere Wirkung von Suppositorien bei Dysmenorrhoe denkbar.

Verfügbarkeit von Indometacin-Zubereitungen

Die Verfügbarkeit von Indometacin-Fertigarzneimitteln ist zurzeit schlecht, die Auswahl an Fertigarzneimitteln beschränkt sich auf Retardkapseln zu 75 mg. Da Indometacin als Wirkstoff gegenwärtig nur in begrenztem Umfang zu Verfügung steht, hat die Firma Ratiopharm als momentan einziger Anbieter von Fertigarzneimitteln mit Indometacin ihre Produktion auf Retardkapseln zu 75 mg reduziert. Hartkapseln zu 50 mg oder 25 mg sowie Suppositorien zu 50 mg oder 100 mg sind in Deutschland bis auf Weiteres nicht verfügbar bzw. nicht lieferbar. Für schnellfreisetzende, geringer dosierte Peroralia und auch für Suppositorien besteht jedoch, wie oben ausgeführt, ein Bedarf. Für Patienten, die diese Zubereitungen benötigen, kann in Betracht gezogen werden, die entsprechenden Fertigarzneimittel zu importieren. Wegen der Erstattung bedarf dies jedoch einer Genehmigung durch die jeweilige Krankenkasse des Patienten und ist in der Regel mit mehr Zeitaufwand verbunden. Da der Wirkstoff selbst verfügbar ist, können die Zubereitungen sehr leicht als Rezeptur hergestellt werden (siehe Kasten „Beispielrezepturen mit Indometacin“). Dies erfolgt am besten nach Rücksprache mit dem verordnenden Arzt.

Beispielrezepturen mit Indometacin

  • Indometacin-Zäpfchen zu 50 mg

Indometacinum 50 mg

Adeps solidus q. s.

M. f. Supp. Nr. XX

S.: abends 1 Zäpfchen

  • Indometacin-Kapseln zu 25 mg

Indometacinum 25 mg

Kapseln Nr. 60

S.: zweimal täglich 1 Kapsel einnehmen

  • Indometacin-Spray 50 ml

Indometacinum 0,4 g

Cera perliquida 10,0 g

Isopropanolum ad 50 ml

S.: drei- bis fünfmal täglich auf die betroffene Hautstelle aufsprühen, bis maximal 7,5 ml täglich

Die Zäpfchen bestehen aus dem Wirkstoff und Hartfett und können mit ausreichender Dosiergenauigkeit im Cremeschmelzverfahren angefertigt werden. Der Verdrängungsfaktor beträgt 0,68. Auch Kapseln sind mit einem geeigneten Füllmittel und relativ wenig Aufwand gravimetrisch oder nach Methode B des DAC/NRF herstellbar. Die ebenfalls nicht mehr verfügbaren topisch anzuwendenden Zubereitungen, die der ein oder andere Kollege sicher gern für die Selbstmedikation empfohlen hat, sind ebenfalls als Rezeptur einfach herzustellen. Hier bietet sich die Herstellung eines Indometacin-Sprays ähnlich dem sich nicht mehr im Handel befindlichen Indo-Top®-Spray als empfehlenswerte Alter­native an.

Zusammenfassend hat Indometacin als ein klassisches nicht­steroidales Antirheumatikum weiterhin durchaus seine Berechtigung und ist für bestimmte Patienten ein probates Arzneimittel und bei bestimmten Kopfschmerz­arten sogar die beste Therapieoption. Bedauerlicherweise ist die Verfügbarkeit einer Auswahl an verschiedenen Arznei­formen bzw. Dosierungen für Indometacin derzeit eingeschränkt. Da dieser Wirkstoff aber für eine rezepturmäßige Herstellung geeignet ist, können die Lieferdefizite Indo­metacin-haltiger Fertigarzneimittel zum Teil ausgeglichen werden. |

Literatur

[1] Evers S et al. Therapie seltener idiopathischer Kopfschmerzerkrankungen. Nervenheilkunde 2005;3:217-226

[2] Müller-Jahncke WD, Friedrich C, Meyer U. Arzneimittelgeschichte. 2. Auflage, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH 2005

[3] Godoy DA et al. Indometacin als Therapieoption bei therapierefrak­tärer Steigerung des intrakraniellen Druckes. Neurochir Scan 2013;01(02):119-120

[4] Goadsby PJ, Lipton RB: A review of feature, including new cases. In: Brain 1997;120(1):193–209

[5] Headache Classification Committee of the International Headache Society (IHS): The International Classification of Headache Disorders, 3rd edition. Clusterkopfschmerz und trigeminoautonome Kopfschmerzen, In: Cephalalgia. 2018;38(1):1–211

[6] Evers S et al. Differenzialdiagnose von Kopfschmerzen. Dt Aerztebl 2006;103(45):3040-3047

[7] Richette P, Doherty M, Pascual E. updated EULAR evidence-based recommendations for the management of gout. Ann Rheum Dis 25. Juli 2016, pii: annrheumdis-2016-20970

[8] Falkert A et al. Tokolyse mit Indometacin vor der 30. SSW – ist ein Einsatz unter Studienbedingungen gerechtfertigt? Geburtshilfe Frauenheilkd 2007;67:84

[9] Axiale Spondyloarthritis inklusive Morbus Bechterew und Frühformen. S3- Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh) und der beteiligten medizinisch-wissenschaftlichen Fachgesellschaften und weiterer Organisationen, AWMF-Registernummer: 060/003, Stand: November 2013, im Überarbeitung

[10] Akute Gicht in der hausärztlichen Versorgung. S1-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Allgemeinmedizin und Familienmedizin, AWMF-Registernummer: 053/032b, Stand: September 2013

Autorin

Dr. Antje Jelinek, Studium der Pharmazie an der Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald; 1995 Diplom, 1996 Approbation als Apothekerin; 2001 Promotion; Tätigkeit in öffentlichen Apotheken und Lehrtätigkeit an PTA-Schulen, seit 2002 Autor und Herausgeber im Elsevier Verlag, Referententätigkeit für die Landesapothekerkammer Thüringen

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