Arzneimittel und Therapie

Nitrosamine – kein neues Problem

Wie die Entstehung verhindert werden kann

Von Hermann J. Roth | N-Nitrosamine als Nebenprodukte der Arzneistoffsynthese und als Spaltprodukte bei der Applikation von Arzneistoffen sind kein aktuell aufgetretenes Problem und auch keine Seltenheit. Nun hat die Kontamination von Valsartan mit N-Dimethylnitrosamin (NDMA) zu spektakulären, europä­ischen Rückrufen geführt [1].

Buschmann und Holzgrabe [2] konnten darlegen, dass NDMA bei einer bestimmten Synthese des chinesischen Herstellers Zhejiang Huahai Pharmaceutical entsteht und nicht beim originären Herstellungsverfahren von Ciba-Geigy. Die gesetzgebenden und überwachenden Gesundheitsbehörden sollten daher bei Generika gegebenenfalls eine neue Zulassung fordern und die Krankenkassen mehr Gewicht auf die Arzneimittelqualität als auf die Preisunterschiede von einigen Cents legen.

Grundsätzlich können Nitrosamine entstehen, wenn sekundäre Amine mit dem Nitrosyl-Kation in Berührung kommen, das aus Salpetriger Säure oder Nitriten in saurem Milieu gebildet wird (Abb. 1).

Abb. 1: Bildung des Nitrosyl-Kations

Deshalb besteht auch die Gefahr der Nitrosamin-Bildung aus Arzneistoffen mit sekundären Amino-Gruppen im menschlichen Magen (Abb. 2).

Abb. 2: Nitrosamin-Bildung

Die Einbeziehung von Nitraten – die sich in beachtlichen Konzentrationen in verschiedenen Gemüsesorten be­finden – als Schadstoffquellen beruht auf der Erkenntnis, dass Salpetersäure und Nitrate bakteriell zu Salpetriger Säure und Nitriten reduziert werden können. Vielleicht steht die Abneigung der meisten Kleinkinder gegen Spinat im Zusammenhang mit ihrem natür­lichen Instinkt.

Als Informationsbasis seien hier die Nitrat-Gehalte von frischen Gemüsepflanzen genannt. Berechnet pro 100 g Pflanze, Pflanzenfrüchte oder Pflanzenteile enthält die Möhre 50 mg und die Tomate 5 mg Nitrat. Dazwischen liegen die Werte für Auberginen, Blumenkohl, grüne Bohnen, Chicorée, Gurken, Kartoffeln, Kürbis, Paprika­früchte, Rosenkohl, Rotkohl, Schwarzwurzeln, Wirsing und Zwiebeln. Es folgen Porree mit 51 mg, Spargel mit 66 mg, Broccoli mit 71 mg und die Sellerieknolle mit 98 mg Nitrat pro 100 g Frischgewicht. 100 bis 130 mg Nitrat/100 g enthalten Chinakohl, Endivie, Fenchel, Grünkohl, Petersilienwurzeln, Weißkohl. Als besonders nitratreich gilt der Spinat. Dass es aber zahlreiche Pflanzen gibt, die den Spinat mit ihrem Nitrat-Gehalt deutlich bis weit übertreffen, geht aus Tabelle 1 hervor.

Tab. 1: Nitrat-Gehalt pro 100 g Pflanze
Pflanze
mg Nitrat
Spinat
166
Kohlrabi
192
Rote Rübe
195
Petersilie (Blatt)
212
Feldsalat
219
Rhabarber
215
Radieschen
220
Bleichsellerie
223
Gartenkresse
245
Rettich
259
Kopfsalat
262
Mangold
487
Portulak
615

Bei der Abschätzung des Umfangs der möglichen Nitrit-Bildung ist zu berücksichtigen, dass die erwähnten Pflanzen in recht unterschiedlichen Mengen verzehrt werden. Petersilie, Feld- oder Kopfsalat wird man sicher nicht pfundweise verspeisen. Die Nitrat-Gehalte der verschiedenen Pflanzen findet man in den Nährwert-Tabellen des Standardwerks Souci – Fachmann – Kraut (Lebensmitteltabelle für die Praxis: Der kleine Souci/Fachmann/Kraut, 5. Auflage 2011, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart). Basische Arzneistoffe mit einer sekundären Amino-Gruppe, die neben einem größeren Rest eine Methyl-Gruppe tragen, sind im heutigen Arzneischatz nicht oft anzutreffen (Tab. 2).

Tab. 2: Auswahl an Arzneistoffen vom Typ R–NH–CH3
Arzneistoff
Molmasse (g/mol)
Indikation
Atomoxetin
255,3
Antidepressivum
Chlordiazepoxid
299,8
Sedativum
Ephedrin
165,2
Sympathomimetikum
Frovatriptan
243,3
Migränetherapeutikum
Oxedrin
167,2
Sympathomimetikum
Phenylephrin
167,2
Sympathomimetikum
Pholedrin
165,2
Sympathomimetikum

Sehr zahlreich sind dagegen die Arzneistoffe vom Typ der sekundären Amine, die keine N-ständige Methyl-Gruppe enthalten (Tab. 3).

Tab. 3: Auswahl an Arzneistoffen vom Typ R–NH–R‘
Arzneistoffe
Indikationen
Alfuzosin, Bambuterol, Buphenin, Clenbuterol, Dobutamin, Isoprenalin, Salbutamol, Tamsulosin, Terbutalin, Urapidil
Antihypertensiva, Asthmamittel, Sympathomimetika
Ambroxol
Expektorans
Flecainid, Propafenon, Sotalol
Antiarrhythmika
Atenolol, Bisoprolol, Isoprenalin, Metopropolol, Propanolol und weitere Wirkstoffe mit der Endung „olol“
Betablocker
Brinzolamid, Dorzolamid
Carboanhydrase-Hemmer
Bumetanid, Furosemid
Diuretika
Enalapril, Perindopril, Spirapril und weitere Wirkstoffe mit der Endung „pril“
ACE-Inhibitoren
Metoclopramid
Antiemetikum
Mitoxantron
Krebstherapeutikum
Cephalosporine, Penicilline
Chemotherapeutika
Chloroquin, Primaquin
Antiprotozoika

Dabei ist zu berücksichtigen, dass mit zunehmender Größe der organischen Reste am Stickstoff die Reaktions­fähigkeit der sekundären Amine abnimmt. Außerdem wird das Dimethylnitrosamin, also jenes mit der geringsten Molekülgröße unter den Dialkyl­nitrosaminen, als das bisher stärkste Karzinogen angesehen [3].

Als Substrate für die potenzielle Bildung von NDMA kommen aber nicht nur sekundäre Amine infrage, sondern auch tertiäre Amine, besonders dann, wenn sie zwei Methyl-Gruppen am Stickstoff tragen. Die Abspaltung einer Methyl-Gruppe und Bildung eines sekundären Amins durch Einwirkung von Nitrit erfolgt nach Art einer Heterolyse. Bereits 1864 hatte Guether im Archiv der Pharmazie mitgeteilt [4], dass aus Triethylamin bei der Einwirkung von Salpetriger Säure in wässriger Lösung Diethylnitrosamin entsteht. Lijinsky et al. [5] untersuchten, wie sich verschiedene tertiäre Amine und Amide bei der Einwirkung von Nitrit in saurer Lösung verhalten. In allen Fällen werden Nitrosamine gebildet (Abb. 3).

Abb. 3: Nitrosamin-Bildung aus tertiären Aminen

Besonders hohe Ausbeuten lieferten Oxytetracyclin und Aminophenazon. Beide Wirkstoffe enthalten eine stark polarisierte Dimethylamino-Gruppe. Es ist demnach bei oraler Verabreichung auf die verschiedenen Arzneistoffe zu achten, die eine Dimethyl­amino-Gruppe tragen (Tab. 4). Diese Partialstruktur ist ein bevorzugter Molekülteil in den verschiedenen Neurotransmittern.

Tab. 4: Auswahl an basischen Arzneistoffen mit einer Dimethylamino-Gruppe
Arzneistoffe
Indikationen
Brompheniramin, Chlorpheniramin, Chlorphenoxamin, Dimetinden, Diphenhydramin, Doxylamin, Pheniramin, Promethazin, Tripelennamin
H1-Histaminika
Chlorpromazin, Chlorprothixen, Levomepromazin, Promazin, Prothipendyl, Zotepin.
Neuroleptika
Imipramin und Derivate, Amitriptylin, Dapoxetin, Dibenzepin, Doxepin, Dosulepin, Olopatadin, Venlafaxin
Antidepressiva
Almotriptan, Bufotenin, Psilocin, Zomitriptan, Rizatriptan, Sumatriptan
Migränetherapeutika
Neostigmin, Pyridostigmin
Parasympathomimetika
Rivastigmin
Antidementivum
Sibutramin
Antiadipositum
Tetracycline
Chemotherapeutika
Tilidin, Tramadol
Analgetika

Auf die Gefährdung Aminophenazon-haltiger Arzneimittel wurde 1976 durch eine Mitteilung der Arzneimittelkommission der Deutschen Apo­theker aufmerksam gemacht [6]. Das analgetisch wirkende, entzündungs­hemmende und fiebersenkende Amino­phenazon wurde drei Jahre später vom Markt genommen. Bedenkt man jedoch, dass die endogene Bildung von NDMA nur im sauren Milieu erfolgt, wie es im Magen herrscht, so wäre seine Verabreichung in Form von Suppositorien (besonders in der Kinderheilkunde) auch heute noch sinnvoll und unbedenklich.

Die wichtigsten Möglichkeiten zur Verhinderung der Nitrosamin-Bildung aus Arzneimitteln sind

  • zeitliche Trennung der Einnahme von Arzneimitteln und Mahlzeiten (fünf bis sechs Stunden)
  • Nitrit- und Nitrat-Gehalt der Nahrungsmittel zu überprüfen und möglichst gering zu halten
  • wenn möglich, Substitution der oralen Verabreichung durch eine rektale Applikation
  • gleichzeitige Gabe von Inhibitoren der Nitrosamin-Bildung

Hierzu bestens geeignet ist die Ascorbinsäure in einer die Äquivalenz zu den Arzneistoffen übersteigenden Dosierung. Zwei Beispiele:

Chlordiazepoxid (Molmasse 299,8 g/mol) in einer Dosis von 25 mg, entspricht 14,7 mg Vitamin C (Molmasse 176,1 g/mol).

Ambroxol-HCl (Molmasse 378,1 g/mol) in einer Dosis von 75 mg, entspricht 35,1 mg Vitamin C (Molmasse 176,1 g/mol).

Aus diesen Daten resultiert, dass die üblichen Vitamin-C-Dosierungen von 100 mg, 500 mg oder 1000 mg bei Weitem ausreichen, um basische Arzneistoffe vor der Nitrosamin-Bildung zu schützen.

Abschließend soll noch auf das exogene Vorkommen von Nitrosaminen in Nahrungs- und Genussmitteln, Kosmetika und Spielzeugen hingewiesen werden. Sie können enthalten sein in Fischen, Fischprodukten, gepökelten Fleischwaren, Salami, bestimmten Käsesorten, Bier, Tabakrauch, Wimperntuschen, Lidstrichstiften und beispielsweise auch in Luftballons. Siehe hierzu auch das 2013 im Hirzel-Verlag erschienene Buch „Unser täglich Gift – Tatsächliche und vermeintliche Schadstoffe im Alltag“. |

Literatur

[1] Sucker K. Verunreinigtes Valsartan führt zu Massen-Rückrufen in Europa – Wirkstoff aus chinesischer Produktion mit N-Dimethylnitrosamin verunreinigt. DAZ 2018;28:13-14

[2] Buschmann H, Holzgrabe U. NDMA in Valsartan – Eine Spurensuche. DAZ 2018;29:22-26

[3] Persönliche Mitteilung des Toxikologen Prof. Dr. Dietrich Henschler

[4] Lijinsky W et al. Carcinogenic Nitrosamines formed by Drug/Nitriti Interactions. Nature 1972;239:165-167

[5] Geuther B. Arch. Pharm. (Weinheim) 1864;123:200

[6] Pharm Ztg 1976;121;489

Autor

Prof. Dr. rer.nat. Dr. h.c. Hermann J. Roth Pharmaziestudium in Mainz und Würzburg; 1966 bis 1983 Direktor des Pharmazeutischen Instituts der Universität Bonn; 1978 bis 1981 Präsident der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft; 1983 bis 1994 Ordinarius für Pharmazeutisch-Medizinische Chemie und Direktor des Pharmazeutischen Instituts der Universität Tübingen;

seit über 40 Jahren befasst mit dem Thema Nitrosamine aus Arzneistoffen und die Krebsgefahr

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