DAZ aktuell

„Weitere NDMA-Exposition unbedingt vermeiden!“

ZL findet Kontamination in Valsartan-Präparaten, AMK ist besorgt, FDA beziffert Krebsrisiko

jb/du | Nach Valsartan wurden nun auch Irbesartan-Präparate der Firma Hormosan wegen potenzieller NDMA-Verunreinigungen zurück­gerufen. Weitere Angaben beispielsweise zur Bezugsquelle des Wirkstoffs gibt es nicht. In der Zwischenzeit hat das ZL in zurückgerufenen Valsartan-Packungen NDMA in Konzentrationen nachweisen können, die von der Arzneimittelkommission der Deutschen Apotheker (AMK) als besorgniserregend ein­gestuft werden.
Foto: ZL
Auf dem Prüfstand Valsartan-Präparate, die das ZL auf NDMA untersucht hat.

Nach wie vor gibt es keine offiziellen Angaben darüber, mit welchen Konzentrationen des als wahrscheinlich krebserregend eingestuften NDMA in zurückgerufenen Valsartanpräparaten zu rechnen ist. Auf den EMA-Seiten fanden sich lediglich in einem Anschreiben an die Hersteller Hinweise auf Stichprobenergebnisse, nach denen in verunreinigtem Valsartan NDMA-Konzentrationen zwischen 3,4 und 120 ppm gefunden worden sind. Diese Ergebnisse hatte der Toxikologe Prof. Dr. Ralf Stahlmann als Grundlage für eine erste toxikologische Bewertung genommen (s. DAZ 2018, Nr. 30, S. 30). Zwischenzeitlich konnte das Zentrallaboratorium deutscher Apotheker (ZL) ­tatsächlich in Stichproben zurückgerufener Präparate NDMA nachweisen (Tab.). Die gefundenen Werte lagen mit 3,7 bis 22 Mikrogramm pro Tablette in dem Bereich, auf den auch das EMA-Schreiben verwiesen hat. Auf Basis der ZL-Ergeb­nisse hat dann die Arzneimittelkommission der Deutschen Apotheker eine vorläufige Stellungnahme zum toxikologischen Risiko veröffentlicht.

Tab. NDMA-Gehalt in Valsartan-Präparaten Ergebnisse des Zentrallaboratoriums Deutscher Apotheker (ZL)
Präparat
Hersteller/Einfuhr und Vertrieb
Dosierung Valsartan
Charge
Haltbarkeit
NDMA Gehalt
[µg /Tablette]
Valsartan Dura 320 mg Filmtabletten
Mylan Dura
320 mg
8047836
04/2019
Diovan 160 mg Filmtabletten
Novartis Poland
160 mg
BT998
07/2020
Diovan 160 mg protect Filmtabletten
Novartis/Orifarm GmbH
160 mg
BW208
07/2020
Diovan 160 mg Filmtabletten
Novartis/EMRAmed Arzneimittel GmbH
160 mg
BW292
07/2020
Diovan 160 mg protect
Novartis/Novartis
160 mg
BA918
11/2018
Valsartan Heumann 320 mg Filmtabletten
Heumann Pharma GmbH
320 mg
LC38501
11/2020
20,8
Valsartan Heumann 160 mg Filmtabletten
Heumann Pharma GmbH
160 mg
LC38554
11/2020
9,9
Provas 80 mg Filmtabletten
Novartis Pharma GmbH
80 mg
BY321
10/2020
Valsartan-CT 160 mg Filmtabletten
AbZ Pharma GmbH
160 mg
1732774
11/2019
3,7
Valsartan 1A Pharma 320 mg Filmtabletten
1 A Pharma GmbH
320 mg
HL6907
07/2020
18,5
Valsacor 320 mg Filmtabletten
TAD Pharma
320 mg
NE4659
07/2020
Valsartan Hexal 320 mg Filmtabletten
Hexal AG
320 mg
HA5441
08/2019
16,4
Valsartan Stada 320 mg Filmtabletten
Stadapharm GmbH
320 mg
64361
10/2020
22,0
Valsartan Aurobindo 160 mg Filmtabletten
Aurobindo Pharma GmbH
160 mg
VJSC18003-A
03/2020
Valsartan Zentiva 160 mg Filmtabletten
Zentiva Pharma GmbH
160 mg
ARJT3X
08/2019
10,1
Valsartan Zentiva comp. 160 mg/12,5 mg
Zentiva Pharma GmbH
160 mg
5210118
12/2022
4,1

Risikoabschätzung mit MoE und ALARA

Für ihre Bewertung hat die AMK den sogenannten Margin of Exposure (MoE) herangezogen. Dieser Ansatz wird von der Europäischen Behörde für Lebensmittelsicherheit (EFSA) verwendet, um mögliche Sicherheitsbedenken abzuwägen, die von genotoxischen und karzinogenen Substanzen in Lebens- und Futtermitteln ausgehen. Da diese Substanzen bereits in sehr kleinen Mengen das Risiko bergen, krebsauslösend zu wirken – wenn auch in einem dosisgemäß geringen Ausmaß –, kann man bei diesen Substanzen nicht zweifelsfrei von einem Grenzwert ausgehen, unter dem eine Exposition unbedenklich ist. Folglich leitet man auch keine maximale, tolerierbare tägliche Aufnahme (TDI; tolerable daily intake) ab. Vielmehr wird häufig versucht, die Exposition soweit wie möglich zu minimieren und das ALARA-Prinzip („As Low As Reasonably Achievable“) anzuwenden. Dieses Vorgehen hat aber Defizite, da es keine Grundlage bietet, um bei den Maßnahmen sinnvolle Prioritäten zu setzen. Daher kommt zusätzlich der MoE zum Einsatz, der gegenüber der alleinigen Anwendung des ALARA-Prinzips den Vorteil bietet, dass das Ausmaß von Risiken vergleichend dargestellt werden kann.

Der MoE stellt das Verhältnis zwischen einer kanzerogenen Effektdosis dar – abgeleitet aus der Dosis-Wirkungskurve im Tierversuch – und der abgeschätzten menschlichen Aufnahme. Als kanzerogene Effektdosis wird die Dosis herangezogen, die im Tierversuch bei 10 Prozent der Tiere Tumore auslöst. Sie wird als „Benchmark Dose Lower Limit (BMDL)“ bezeichnet. Für NDMA liegt der BMDL-Wert bei 62 bis 81 µg/kg Körpergewicht und Tag.

Großer MoE, kleines Risiko

Das Ausmaß eines Risikos verhält sich umgekehrt proportional zum Margin of Exposure, also je kleiner der MoE, desto größer das Risiko: Liegt der MoE (also das Verhältnis von BMDL und oraler Aufnahme) bei 10.000 oder höher, schätzt die EFSA das vorliegende kanzerogene Risiko eher niedrig ein und schlägt vor, diese Substanzen mit geringer Priorität zu behandeln. Je weiter der MoE dagegen unter 10.000 liegt (je kleiner er also ist), desto größer scheint das Risiko und desto dringlicher werden Minimierungsmaßnahmen. Diesen MoE hat die AMK für die tägliche NDMA-Belastung mit der Nahrung errechnet, die sie auf 0,19 bis 0,34 µg für einen Erwachsenen beziffern. Für eine Person mit 60 kg Körpergewicht (KG) bedeutet das eine Aufnahme von circa 3 bis 6 ng/kg KG und Tag, was einem MoE von etwa 10.000 entspricht. Dieser Wert könne noch als „may be of low concern“ eingestuft werden, so die AMK.

Die gleiche Rechnung wurde für die Belastung durch die Einnahme einer kontaminierten Valsartan-Tablette durchgeführt. Als Grundlage dienten die Messergebnisse des ZL, die in der Tabelle aufgeführt sind. Aus diesen resultiert bei Konzentrationen bis zu 22 µg pro Tablette und einem Körpergewicht von 60 kg eine Belastung von bis zu 370 ng/kg KG und Tag. Dividiert man diesen Wert durch den BDML, erhält man einen MoE von etwa 170. Zur Erinnerung: Je kleiner der MoE, desto größer das ­Risiko.

Zudem weist die AMK noch darauf hin, dass bei täglicher Einnahme von zwei Tabletten, wie es zur Behandlung der Herzinsuffizienz, nach Myokardinfarkt mit symptomatischer Herzinsuffizienz oder linksventrikulärer systolischer Dysfunktion empfohlen wird, sich die Exposition erhöht und die MoE folglich noch niedriger wird. Und so schreibt die AMK: „Ein derart geringer MoE muss als besorgniserregend eingestuft werden und macht Maßnahmen zur Verhinderung einer weiteren Exposition dringend erforderlich.“

FDA: Ein zusätzlicher Krebsfall pro 8000 Patienten

Während die Experten der AMK und auch Prof. Dr. Ralf Stahlmann keine konkreten Angaben zum tatsächlichen Risiko machen, hat die FDA in einem Update zum Rückruf Valsartan-haltiger Produkte am 27. Juli 2018 greif­bare Zahlen in den Raum gestellt. Danach sei bei lebenslänglicher Aufnahme von 96 ng NDMA mit weniger als einer zusätzlichen Krebserkrankung pro 100.000 Menschen zur rechnen. Nach vierjähriger Einnahme eines mit NDMA kontaminierten Valsartan-Präparates in der höchsten Valsartan-Tagesdosierung von 320 mg sei von einem zusätzlichen Krebsfall bei 8000 so behandelten Patienten auszugehen. Eine Angabe über die gefundenen NDMA-Konzentrationen findet man in dieser Pressemitteilung nicht. Die Hintergründe der Berechnung bleiben unklar (s. a. S. 18). |

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