Porträt

Der lange Weg zu den Lorbeeren

Wie Letermovir (Prevymis®) zur Marktreife gelangte

Von Thorsten Schüller | Ein eigenes Arzneimittel zu entwickeln und auf den Markt zu bringen ist der Traum vieler Biotechnologen. Dem Wuppertaler Unternehmen Aicuris ist dies kürzlich mit einem Anti-Infektionsmittel gelungen. Zusammen mit Lizenzpartner MSD hat das Unternehmen nicht nur eine fast 15 Jahre andauernde Entwicklungszeit erfolgreich zu Ende gebracht, sondern auch ein Arzneimittel mit einem neuen Wirkmechanismus entwickelt. Das kommt nicht nur Patienten mit Knochenmarkstransplantation zugute, sondern spült mittlerweile auch viel Geld in die Kasse des Unternehmens.
Foto: Angel Simon – stock.adobe.com

Holger Zimmermann ist auch heute, einige Monate nach der Einführung von Prevymis® (Wirkstoff: Letermovir) auf dem deutschen Markt, noch so begeistert, dass er über die zurückliegende Entwicklungszeit und die Wirkweise des Arzneimittels in einem schnellen und schier unablässigen Redefluss berichtet. Kein Wunder, denn der Vorstandschef des Wuppertaler Biotechunternehmens Aicuris und sein Team fahren derzeit die Lorbeeren ein, auf die sie rund 15 Jahre lang hingearbeitet haben. Sie haben nicht nur ein Arzneimittel mit einem völlig neuen Wirkmechanismus entwickelt und im Februar 2018 hierzulande auf den Markt gebracht, das Patienten mit Knochenmarkstransplantation neue Behandlungsmöglichkeiten bietet, sondern sie haben damit auch ihr auf Infektionskrankheiten spezialisiertes Unternehmen finanziell auf ganz neue Beine gestellt.

Letermovir (Prevymis®)

Prevymis® wird zur Prophylaxe gegen das Cytomegalie-­Virus (CMV) eingesetzt. Nach den Worten von Zimmermann trägt etwa jeder Zweite dieses Virus in sich, ohne dass es für diese Personen Folgen hätte. Für Menschen allerdings, deren Immunsystem für eine Transplantation supprimiert wird, könnte das Virus lebensbedrohlich werden. Allein in Deutschland wird etwa 3000 Patienten im Jahr Knochenmark transplantiert, rund 1600 von ihnen tragen das Virus in sich. Aufgrund des geschwächten Immunsystems kann das Virus reaktiviert werden, was zu einer symptomatischen Erkrankung oder einer Sekundärinfektion mit anderen Krankheitserregern führen kann. Dabei kann es laut Zimmermann zur Schädigung der Organe einschließlich des Magen-Darm-Trakts, zu Lungenentzündungen oder zu Retinitis kommen. Empfänger einer Stammzelltransplantation, die eine CMV-Infektion entwickeln, tragen zudem ein erhöhtes Risiko für ein Transplantatversagen mit Todesfolge.

Letermovir (Prevymis®) ist ein einmal täglich oral einzunehmendes Chinazolin-Derivat, das die Terminase humaner Cytomegalie-­Viren hemmt und bei der Virus-Replikation eine Verteilung der DNA auf die neu gebildeten Kapside verhindert.

Spin-Off von Bayer

Aicuris wurde 2006 als Spin-Off von Bayer gegründet und konzentriert sich auf die Erforschung und Entwicklung von Wirkstoffen gegen Infektionskrankheiten. „Zu Beginn analysierten wir, welche Medikamente es für die Patienten bereits gab. Es standen aber nur Wirkstoffe mit knochenmarkstoxischen oder anderen Nebenwirkungen zur Verfügung, die den prophylaktischen Einsatz bei Patienten mit einer Knochenmarkstransplantation zum Schutz vor der CMV-Infektion unmöglich machten,“ sagt Helga Rübsamen-Schaeff, einst Gründungsgeschäftsführerin und heute Vorsitzende des wissenschaftlichen Beirats von Aicuris anlässlich der Produkteinführung von Prevymis®. „Insofern war die Vermeidung von CMV-Infektionen bei Transplantationspatienten durch ein prophylaktisch wirkendes Medikament ganz klar ein Ansatz, der es uns erlauben würde, etwas wirklich Neues und Besseres zu ent­wickeln, einen Game-Changer, der die Patienten vor CMV-Reaktivierungen schützen und ihre Überlebenschancen signifikant erhöhen würde.“ Um dies zu erreichen, suchten die Forscher nach Medikamenten mit einem völlig neuen Wirkmechanismus, die virale Zielstrukturen angreifen sollten, von denen der Mensch kein analoges Gen besitzt. Damit, so die Erwartung, würden die toxischen Nebenwirkungen der im Markt befindlichen Substanzen durch unerwünschte Wechselwirkungen mit menschlichen Zellen vermieden.

Foto: Aicuris

Doch die Entwicklung zog sich. Allein die klinische Phase I geriet nach den Worten Zimmermanns aufwendig, denn die Hürde in der Patientenpopulation lag hoch: „Es war ein großer Schritt, unseren Wirkstoff am Patienten zu testen.“ Denn Patienten mit Knochenmarksspenden seien meist hoch vulnerabel. Damit sei es auch eine Herausforderung gewesen, Ärzte zu überzeugen, ein neues Präparat zu verabreichen, das sich bislang nur in der Präklinik bewiesen hatte. Daher begab sich Aicuris auf einen Umweg und verabreichte das Präparat Patienten ohne Knochenmarkstransplantation, die aber CMV-positiv waren und untersuchte die Veränderung des Titers, also der Virusmenge.

„Heute, 14 Jahre später, sind wir begeistert, dass mit der Zulassung und Markteinführung von Prevymis® unsere Vision Wirklichkeit geworden ist“, so Rübsamen-Schaeff. Immerhin hat der Prevymis®-Wirkstoff Letermovir mittlerweile neben Europa auch in den USA sowie in Japan den Orphan-Drug-Status zur Prävention von CMV-Erkrankungen bei Risiko­patienten erhalten.

Millionen der Familie Strüngmann

Um das zu erreichen, brauchte es nicht nur das Wissen und Durchhaltevermögen der Aicuris-Wissenschaftler, sondern auch die finanzielle Unterstützung der Investmentholding Santo, die den Brüdern Strüngmann gehört. 120 Millionen Euro steckten Thomas und Andreas Strüngmann im Jahr 2006 in das Unternehmen und halten damit über Santo rund 80 Prozent der Anteile an dem Unternehmen.

Es war das erste Biotechinvestment der Brüder Strüngmann, nachdem sie ein Jahr zuvor den von ihnen gegründeten Generikahersteller Hexal für 5,6 Milliarden Euro an den Schweizer Pharmariesen Novartis verkauft hatten. Damit hatten sie genug Geld für neue unternehmerische Beteiligungen auf dem Konto.

Während sich Bayer 2011 aus Aicuris zurückgezogen hat, hätten die Brüder Strüngmann ein starkes Bekenntnis für Aicuris abgegeben, sagt Zimmermann. Bemerkenswert findet er auch, dass die beiden vor allem in Personen investiert hätten, in das Wissen und die Begeisterung, die sie bei Aicuris vorgefunden hätten. Tiefer gehende Präsentationen, die das Management damals vorbereitet hatte, hätten die Brüder gar nicht sehen wollen. So sagt Thomas Strüngmann, 68, rückblickend: „Als ich das Aicuris-Team zum ersten Mal traf, war ich sehr beeindruckt von ihrem Enthusiasmus und ihrem Unternehmergeist, ein Medikament zu entwickeln, das die Behandlung von Infektionskrankheiten grundlegend verändern könnte. Das ist es, was wir als Investoren suchen – Pioniere, die bereit sind, auf ihrem Gebiet neue Wege zu gehen.“

Für ihn und seinen Bruder ist Aicuris heute allerdings nur eines von zahlreichen Biotechinvestments. Sie halten Beteiligungen unter anderem an der Mainzer Biontech, an der Münchener Imevax GmbH oder der Schweizer Bioeq, die mehrere Biosimilarprojekte betreibt. Mehr als eine Milliarde Euro sollen sie insgesamt in Biotechinvestments gesteckt haben, die ihnen andererseits auch schon stattliche Renditen gebracht haben: So haben sie ihre Anteile an der Martinsrieder Suppremol und der Mainzer Ganymed mit üppigen Gewinnen mittlerweile wieder verkauft – Suppremol ging 2015 für insgesamt rund 200 Millionen Euro an den US-Konzern Baxter, Ganymed 2016 für 422 Millionen Euro sowie erfolgsabhängigen Meilensteinzahlungen an den japanischen Astellas-Konzern.

Offenbar ist der Hunger der Biotechinvestoren und ehema­ligen Hexal-Eigner damit noch nicht gestillt. Laut Medien­berichten haben sie in der Vergangenheit einmal das Ziel geäußert, ein bis zwei große Biotech-Firmen nach US-amerikanischem Vorbild aufbauen zu wollen. Ob dies Aicuris werden könnte, muss sich noch zeigen – immerhin halten die Brüder an diesem Investment unverändert fest.

Lizenzpartner MSD

Neben den Finanziers brauchte das Aicuris-Team für die anstehende und deutlich teurere klinische Phase III außerdem einen industriellen Pharmapartner mit Klinikexpertise und Vermarktungserfahrung. „Wem geben wir unser Baby?“, formuliert Zimmermann die Frage, die man sich bei Aicuris 2011, 2012 zum Ende der klinischen Phase IIb stellte. Die Wahl fiel auf MSD – in den USA und Kanada Merck & Co., Inc. Der Konzern beschäftigt weltweit rund 69.000 Mitarbeiter und erzielte 2017 einen Umsatz von über 40 Milliarden Dollar. Kristian Löbner, Medizinischer Direktor und Mitglied der Geschäftsführung von MSD Deutschland, weist darauf hin, dass Letermovir mit seinem Fokus auf virale Infektionen gut in das Konzept seines Unternehmens gepasst habe. Zudem sei es selten, dass ein Arzneimittel mit einem komplett neuen Wirkmechanismus entwickelt werde. Allerdings seien auch am Ende der Phase IIb, als man den Arzneimittelkandidaten einlizenziert habe, die He­rausforderungen noch hoch gewesen: „Vier von fünf Projekten in diesem Stadium werden am Ende nicht weiterentwickelt“, so sein Blick auf die Statistik. Doch Letermovir nahm auch die folgenden Hürden und absolvierte die glo­bale klinische Phase III, die an rund 570 Patienten durch­geführt wurde.

Nachdem das Präparat durch die Zulassungsbehörden grünes Licht erhalten hatte, ist die Aufnahme im Markt nach Löbners Worten in den vergangenen Wochen „mit einer atemberaubenden Geschwindigkeit“ verlaufen. Da die entsprechende Ärztecommunity klein sei und Letermovir ein überzeugendes Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil gezeigt habe, seien die Verkäufe in Deutschland und den USA rasch angestiegen. An der Markteinführung in Japan werde ­aktuell gearbeitet.

Geldsegen für Aicuris

Der lange Atem der Aicuris-Wissenschaftler zahlt sich mittlerweile auch wirtschaftlich aus. Die Zulassung von Prevymis® durch die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) im Januar 2018 hatte eine Meilensteinzahlung an Aicuris in Höhe von 30 Millionen Euro ausgelöst – zusätzlich zu der Meilensteinzahlung in Höhe von 105 Millionen Euro, die die Firma nach der Zulassung durch die US-amerikanische Zulassungsbehörde FDA (Food and Drug Administration) im November 2017 erhalten hatte. Dazu werden in den kommenden Jahren voraussichtlich signifikante Umsatzbetei­ligungen kommen. Wie hoch die sein werden, verraten Aicuris und MSD nicht, doch Hochrechnungen geben eine Ahnung, was möglich ist: So weist MSD-Manager Löbner darauf hin, dass eine Tablette mit der niedrigen Dosis in der Apotheke 205 Euro kostet und über einen Zeitraum von 100 Tagen genommen wird. Die große Dosis, die etwa 20 Prozent der Patienten bekommen, koste 409 Euro.

Allerdings ist die Zahl der Patienten überschaubar: Laut Löbner gibt es in Deutschland etwa 30 größere Zentren, in denen regelmäßig Stammzelltransplantationen durchgeführt werden, insgesamt gebe es jährlich rund 3000 derartige Eingriffe. Davon würden etwa 50 bis 60 Prozent der Patienten das CMV-Virus in sich tragen, also potenziell für eine Behandlung mit Prevymis® infrage kommen.

Foto: Aicuris
„Wir wollen eine Firma mit einer langfristigen Perspektive aufbauen, die auch in 20 Jahren Arzneimittelprojekte zur Marktreife entwickelt“ – Holger Zimmermann, Aicuris-­Vorstandschef.

Weitere Projekte in der Pipeline

Die Entwicklung des Aicuris-Mittels soll damit noch nicht abgeschlossen sein. Laut Löbner wird die Ausweitung auf andere Indikationen, insbesondere bei Nierentransplantationen, untersucht. Für den Konzern ist die Zusammenarbeit mit der Wuppertaler Biotechfirma allerdings nur ein Teil in einem breit gefächerten Netzwerk an Kooperationen und Allianzen. „Wir sind unverändert offen für Kooperationen und screenen den Markt kontinuierlich nach neuen, innovativen Ansätzen“, so Löbner. „Innovation hat ihren Ursprung in der Forschung, und wir müssen dringend neue Wege finden, Forschung zu fördern und zu unterstützen, um den medizinischen Fortschritt für Patienten zu sichern.“

Derweil hat Aicuris-Chef Zimmermann bereits andere Pläne: „Der Erfolg gibt uns nun die Möglichkeit, Aicuris nachhaltig aufzustellen und weiterzuentwickeln.“ So beschäftigen sich seine Mitarbeiter mit neuen Projekten in den Bereichen Herpes, Hepatitis B und Antibiotika. „Wir wollen eine Firma mit einer langfristigen Perspektive aufbauen, die auch in 20 Jahren Arzneimittelprojekte zur Marktreife entwickelt“, so Zimmermann. Trotz der zunehmenden Aufgaben will er dabei zunächst an seinem aktuellen Personalbestand von etwa 60 Mitarbeitern festhalten. Die spezielle Struktur von Aicuris mache dies möglich: „Die Kernindikationsexpertise haben wir jeweils bei uns im Haus. Die Entwicklung vergeben wir jedoch an externe Dienstleister, sogenannte Contract Research Organizations (CROs).“ Allerdings kann sich Zimmermann auch vorstellen, bei einem interessanten Entwicklungsprojekt von der bisherigen Praxis der Auszulizenzierung abzuweichen und es dank der Einnahmen aus dem Prevymis®-Projekt mit eigener Kraft durch eine klinische Phase III bis zur Marktreife zu bringen; „Solche Überlegungen gibt es.“ Für Aicuris wäre dies ein weiterer Beweis, dass das Unter­nehmen die Start-up-Phase mittlerweile hinter sich gelassen hat. |

Autor

Thorsten Schüller ist freier Wirtschaftsjournalist und schreibt u. a. für DAZ, AZ und DAZ.online über den Apotheken-, Pharma- und Großhandelsmarkt.

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