Arzneimittel und Therapie

Unter permanentem Druck

Spironolacton als Zusatztherapie der Wahl bei therapieresistenter Hypertonie

Trotz intensiver Therapie mit mindestens drei Antihypertonika lässt sich der Blutdruck bei einem Teil der Hypertoniepatienten nicht ausreichend kontrollieren. Hier hat sich die zusätzliche Gabe von Spironolacton als besonders wirksam erwiesen. Mittlerweile versteht man auch, wieso das kaliumsparende Diuretikum bei therapieresistenter Hypertonie vorteilhaft ist.

Rund 10% der Bluthochdruckpatienten sind von einer therapieresistenten Hypertonie betroffen. Bei ihnen ist die medikamentöse Einstellung trotz einer Kombination aus einem Angiotensin Converting Enzyme(ACE)-Hemmer bzw. einem Angiotensin-Rezeptorblocker, einem Diuretikum und einem Calcium-Kanalblocker nicht zufriedenstellend. Bereits 2015 wurde in der PATHWAY-2-Studie untersucht, ob durch die zusätzliche Gabe eines weiteren Arzneistoffs der Blutdruck effektiv gesenkt werden kann. Verglichen wurden der β1-Adrenorezeptorblocker Bisoprolol (z. B. Concor® und Generika), der α1-Adrenorezeptorblocker Doxazosin (z. B. Cardular® PP und Generika) und der Aldosteronantagonist Spironolacton (z. B. Aldactone®, Osyrol® und Generika). Dabei erwies sich Spironolacton als wirksamste Zusatztherapie. Diese Erkenntnis wurde zuletzt auch in einigen Beobachtungsstudien untermauert.

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Mechanismus geklärt

In drei Substudien zur PATHWAY-2-­Studie wurde nun untersucht, welcher Mechanismus der Überlegenheit von Spironolacton gegenüber Bisoprolol und Doxazosin zugrunde liegt. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass bei der therapieresistenten Hypertonie trotz Gabe eines Thiazid-Diuretikums eine erhöhte Natrium-Retention vorliegt und dass die Gabe eines weiteren diuretischen, respektive natriuretischen Wirkstoffs den Blutdruck effektiv senken könnte. In der ersten der drei Substudien wurden die Plasmaspiegel von Aldosteron und Renin sowie die Aldosteron-Renin-Ratio (ARR) gemessen. Hier wurde bestätigt, dass die therapieresistente Hypertonie mit einer erhöhten ARR einhergeht und dass Spironolacton im Vergleich zu Bisoprolol und Doxazosin die Salz- und Wasserretention effektiv reduzieren kann. In der zweiten Substudie wurden die hämodynamischen Parameter nach Gabe der drei Add-On-Therapien verglichen. Hier zeigte sich, dass Spironolacton das intravaskuläre Volumen wie z. B. den Flüssigkeitsgehalt im Thorax senken konnte.

Spironolacton

Das 17-Spirolacton-Steroid zählt zu den kaliumsparenden Diuretika. Spironolacton hemmt als kompetetiver Antagonist die Wirkung des Mineralcorticoids Aldosteron im spätdistalen Tubulus, wodurch die Synthese von Natrium-Kanälen und der Na+/K+-ATPase verringert wird. Das führt dazu, dass weniger Natrium rückresorbiert und weniger Kalium ausgeschieden wird. Die Wirkung ist nicht selektiv: Spironolacton bindet auch an Sexualhormon-Rezeptoren (z. B. Androgenrezeptoren).

Wirksame Alternativen

In der letzten Substudie, die als Open-Label-Studie durchgeführt wurde, wurde Spironolacton mit Amilorid verglichen – einem anderen kaliumsparenden Diuretikum, dessen Wirkung nicht auf einem Aldosteron-Antagonismus, sondern auf der Blockade von Natrium-Kanälen im spätdistalen Tubulus und Sammelrohr beruht. Es stellte sich heraus, dass die Wirksamkeit vergleichbar ist und Amilorid somit als therapeutische Alternative zu Spironolacton gegeben werden kann. Das ist insbesondere von Bedeutung, weil Spironolacton aufgrund seiner antiandrogenen Eigenschaften in seiner Verträglichkeit limitiert ist. So können Nebenwirkungen wie Gynäkomastie oder sexuelle Dysfunktion auftreten.

Unabhängig davon wurde in einer anderen klinischen Studie kürzlich eine weitere Alternative zu Spironolacton als Add-On zur Standardtherapie getestet: Clonidin. Die Autoren der ReHOT-Studie (Resistant Hypertension Optimal Treatment) vermuteten, dass der α2-Rezeptoragonist aufgrund seiner zentral ansetzenden Wirkung dem Diuretikum Spironolacton überlegen sein könnte. Für die 12-wöchige Studie wurden 1597 Bluthochdruck-Patienten rekrutiert. 187 Patienten davon (11,7%) erfüllten die Kriterien für eine therapieresistente Hypertonie. Sie erhielten zusätzlich zu ihrer Standardtherapie entweder Spironolacton oder Clonidin. Bezüglich des primären Endpunktes – definiert als Blutdrucksenkung unter 140/90 mmHg und 24-Stunden-Blutdrucksenkung unter 130/80 mmHg – war zwischen den beiden Gruppen kein signifikanter Unterschied feststellbar: Bei 20,5% der Spironolacton- und 20,8% der Clonidin-Probanden konnte der Blutdruck entsprechend gesenkt werden. Aufgrund der nur einmal täglichen Einnahme von Spironolacton und einer leichten Überlegenheit hinsichtlich weiterer Endpunkte schlussfolgern die Autoren der Studie, dass Spironolacton als Mittel der Wahl zur Add-On-Therapie der therapieresistenten Hypertonie gewählt werden sollte. |

Quelle

Calhoun DA. Fluid Retention, Aldosterone Excess, and Treatment of Resistant Hypertension. Lancet Diabetes Endocrinol 2018;6(6):431-433

Krieger EM et al. Spironolacton Versus Clonidine as a Fourth-Drug Therapy for Resistant Hypertension. Hypertension 2018;71(4):681-690

Williams B et al. Endocrine and Haemodynamic Changes in Resistant Hypertension, and Blood Pressure Responses to Spironolacton or Amiloride: the PATHWAY-2 mechanisms substudies. Lancet Diabetes Endocrinol 2018;6(6):464-475

Apothekerin Dr. Birgit Benedek

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