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Klinische Pharmazie

TDM für den psychiatrischen Patienten

Neue Leitlinie zum therapeutischen Drug Monitoring

Laut einer epidemiologischen Studie von Wittchen und Kollegen [1] litten 2010 38,2% der Bevölkerung in der europäischen Union an einer psychischen Erkrankung, zumeist an Angststörungen (14,0%), Schlaflosigkeit (7,0%) und Major Depression (6,9%). Kosten von insgesamt 798 Billionen Euro entstanden 2010 in Europa durch Hirnleistungsstörungen [2 – 3]. Maßnahmen zur Optimierung der Psychopharmakotherapie von psychiatrischen Patienten gewinnen zunehmend an Bedeutung. Auch in der öffentlichen Apotheke kann der Apotheker dem psychiatrischen Patienten wertvolle Hilfestellung geben, um die Wirksamkeit und Verträglichkeit der medikamentösen Therapie zu verbessern. Ein wichtiges Thema ist dabei das therapeutische Drug Monitoring (TDM), die Messung der Psychopharmaka-Konzentration im Blut [4]. | Von Gudrun Hefner

Therapeutisches Drug Monitoring (TDM) ist die Quantifizierung und Interpretation von Arzneistoffkonzentrationen im Blut eines Patienten und die sich aus dem Ergebnis ableitende Dosisfortsetzung, um einen gewünschten, therapeutisch günstigen Arzneistoffblutspiegel zu erzielen. TDM dient der Dosisindividualisierung und berücksichtigt die individuelle pharmakokinetische Variabilität eines Patienten, um diesen innerhalb des therapeutischen Fensters eines Arzneistoffes zu titrieren [4]. Das therapeutische Fenster ist der Bereich zwischen der minimalen effektiven Konzentration (MEC) und der minimalen toxischen Konzentration (MTC). Das therapeutische Drug Monitoring ist ein wichtiges Instrument der Präzisionsmedizin [5], denn die Dosis vieler Arzneistoffe ist alleine nicht prädiktiv genug, um Patienten in das therapeutische Fenster zu dosieren. Ursachen für die hohe, interindividuelle Variabilität der Pharmakokinetik von Patienten sind unter anderem Körpergröße und Gewicht, Alter, Geschlecht, Krankheiten (z. B. Nieren- bzw. Leberinsuffizienz), Genpolymorphismen und Komedikation (Arzneimittelinteraktionen aufgrund Enzyminduktion oder -inhibition), beschrieben in Leitlinien [4]. Die Voraussetzungen sind im Kasten „Voraussetzungen für ein therapeutisches Drug Monitoring“ dargestellt, Arzneistoffgruppen bzw. Arzneistoffe, für die häufig ein therapeu­tisches Drug Monitoring angewendet wird, in Tabelle 1 [6].

Tab. 1: Arzneistoffgruppen bzw. Arzneistoffe, für die häufig ein therapeutisches Drug Monitoring praktiziert wird
Arzneistoffgruppe
Beispiele
Antibiotika
Gentamicin, Tobramycin, Vancomycin
Herzglykoside
Digoxin, Digitoxin
Antiasthmatika
Theophyllin
Antikonvulsiva
Carbamazepin, Phenytoin
Immunsuppressiva
Ciclosporin, Tacrolimus
Zytostatika
Methotrexat
Antiarrhythmika
Chinidin, Amiodaron
Psychopharmaka
Lithium, Clozapin, tricyclische Antidepressiva

!! Therapeutisches Drug Monitoring dient der Dosisindividualisierung und berücksichtigt die individuelle pharmakokinetische Variabilität eines Patienten.

Ein therapeutisches Drug Monitoring hat sich auch als wertvolles und kosteneffektives Werkzeug für eine auf den Patienten individuell abgestimmte Psychopharmakotherapie bewährt [7]. Das Drug Monitoring von Neuropsychopharmaka ist jedoch, mit wenigen Ausnahmen (z. B. Lithium), bisher nicht standardmäßig in den klinischen Alltag integriert. Die Qualität des therapeutischen Drug Monitorings sollte weiterhin verbessert werden [4] und seine Akzeptanz in der Neuropsychopharmakologie steigen. Dieser Status ist sicherlich auch dadurch begründet, dass selbst für altbewährte Arzneistoffe wie Amitriptylin die Informationen über ein therapeutisches Drug Monitoring in der Produktinformation unzureichend sind. Daten bezüglich therapeutischer Referenzbereiche von Neuropsychopharmaka im Blut sind des Weiteren bisher gesetzlich für die Zulassung von Arzneistoffen nicht vorgeschrieben [4].

Voraussetzungen für ein therapeutisches Drug Monitoring

Nicht für alle Arzneistoffe ist ein TDM geeignet.

Für alle Antidepressiva, Antipsychotika und Stimmungsstabilisierer gelten folgende Kriterien:

  • hohe interindividuelle Variabilität der Pharmakokinetik
  • Bestimmung der pharmakodynamischen Wirkung routinemäßig nicht möglich
  • analytische Methode verfügbar

In Abhängigkeit vom Arzneistoff sollten folgende Voraussetzungen erfüllt sein:

  • geringe therapeutische Breite (minimale effektive Arzneistoffkonzentration – minimale toxische Arzneistoffkonzentration)
  • Korrelation zwischen Arzneistoffkonzentration und klinischer Wirkung bekannt

!! Daten zu den therapeutischen Referenzbereichen von Neuropsychopharmaka sind bisher für die Zulassung von Arzneistoffen nicht vorgeschrieben.

Hintergrund und Ziele der Konsensus-Leitlinien

Die interdisziplinäre TDM-Gruppe der Arbeitsgemeinschaft für Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie (AGNP) hat die Leitlinien aktualisiert, im September 2017 wurden die Konsensus-Leitlinien für therapeutisches Drug Monitoring in der Neuropsychopharmakologie in englischer Version publiziert [4]. Mitte 2018 werden die Leitlinien auch in deutscher Version zur Verfügung stehen. Sie listen unter anderem therapeutische Referenzbereiche, Indikationen und Empfehlungsgrade für ein therapeutisches Drug Monitoring für mehr als 154 Neuropsychopharmaka [4]. Auch Empfehlungen, wann und wie ein TDM mit pharmakogenetischen Tests kombiniert werden soll, werden in den Leitlinien gegeben. Die praktische Anwendung eines therapeutischen Drug Monitorings, beginnend mit der Anforderung einer Blutspiegelmessung bis hin zur klinischen Entscheidung des Arztes, wird ebenfalls beschrieben. Vorrangiges Ziel der neuen Leitlinien ist es, die Anwendung eines therapeutischen Drug Monitorings bei Neuropsychopharmaka zu verbessern, denn wenn es adäquat eingesetzt wird, ist es ein exzellentes Instrument der Präzisionsmedizin, um die individuelle Pharmakotherapie des psychiatrischen Patienten zu optimieren [4].

!! Ziel des Update 2017 der Konsensus-Leitlinien für therapeutisches Drug Monitoring in der Neuropsychopharmakologie ist die Verbesserung der Anwendung von TDM von Neuropsychopharmaka.

Der therapeutische Referenzbereich

Ein therapeutisches Drug Monitoring setzt voraus, dass es einen Arzneistoffkonzentrationsbereich gibt, der durch optimale Wirksamkeit und ausreichende Verträglichkeit gekennzeichnet ist [6]. Viele Studien haben in der Vergangenheit für zahlreiche Psychopharmaka, unter anderem tricyclische Antidepressiva und atypische Antipsychotika, eine signifikante Beziehung zwischen Arzneistoffkonzen­tration und klinischer Wirkung detektiert [8 – 10]. Der the­rapeutische Referenzbereich ist in den aktualisierten Leitlinien [4] folgendermaßen definiert:

Die „therapeutischen Referenzbereiche“ definieren Bereiche von Arzneistoffkonzentrationen im Blut mit einer unteren Grenze, unterhalb derer eine durch das Medikament induzierte therapeutische Wirksamkeit relativ unwahrscheinlich ist, und einer oberen Grenze, ab der die Verträglichkeit abnimmt, oder oberhalb derer es unwahrscheinlich ist, dass noch eine therapeutische Verbesserung erreicht werden kann. Der therapeutische Referenzbereich ist ein orientierender, populationsbezogener Bereich, der nicht unbedingt für alle Patienten gültig sein muss. Einzelne Patienten können ein optimales therapeutisches Ansprechen bei einer Arzneistoffkonzentration zeigen, die außerhalb des therapeutischen Referenzbereiches liegt. Am besten sollte die neuropsychopharmakologische Therapie anhand der Identifikation der individuellen therapeutischen Konzentration des Patienten geleitet werden.

Tab. 2: Empfohlene therapeutische Referenzbereiche von Psychopharmaka sowie Empfehlungsgrade zur Anwendung eines therapeutischen Drug Monitorings (siehe Tab. 3). Die Referenzbereiche beziehen sich auf Talspiegelkonzentrationen eines Arzneistoffs (modifiziert nach [4]).
Arzneistoff und aktiver Metabolit
therapeutischer Referenzbereich
Empfehlungsgrad
Antidepressiva
Amitriptylin plus Nortriptylin
80 bis 200 ng/ml
1
Bupropion
Hydroxybupropion
10 bis 100 ng/ml
850 bis 1500 ng/ml
2
Citalopram
50 bis 110 ng/ml
1
Clomipramin plus N-Desmethylclomipramin
230 bis 450 ng/ml
1
Duloxetin
30 bis 120 ng/ml
2
Escitalopram
15 bis 80 ng/ml
2
Imipramin plus Desipramin
175 bis 300 ng/ml
1
Mirtazapin
30 bis 80 ng/ml
2
Nortriptylin
70 bis 170 ng/ml
1
Sertralin
10 bis 150 ng/ml
2
Venlafaxin plus O-Desmethylvenlafaxin
100 bis 400 ng/ml
2
Antipsychotika
Amisulprid
100 bis 320 ng/ml
1
Aripiprazol
100 bis 350 ng/ml
2
Clozapin
350 bis 600 ng/ml
1
Haloperidol
1 bis 10 ng/ml
1
Olanzapin
20 bis 80 ng/ml
1
Paliperidon (9-Hydroxyrisperidon)
20 bis 60 ng/ml
2
Quetiapin
N-Desalkylquetiapin
100 bis 500 ng/ml
100 bis 250 ng/ml
2
Risperidon plus 9-Hydroxyrisperidon
20 bis 60 ng/ml
2
Stimmungsstabilisierer
Lithium
0,5 bis 1,2 mmol/l (4 bis 8 µg/ml)
akut bis 1,2 mmol/l
chronisch 0,5 bis 0,8 mmol/l
1
Valproat
50 bis 100 µg/ml
2

In Tabelle 2 sind beispielhaft therapeutische Referenzbereiche von Psychopharmaka gelistet. In den Leitlinien beziehen sich die Referenzbereiche in der Regel auf die primäre Indikation des Arzneistoffes [4].

!! Der psychiatrische Patient sollte innerhalb des thera­peutischen Referenzbereiches eingestellt werden, um Nichtwirkung und Unverträglichkeiten zu vermeiden.

Graduierte Empfehlungen für TDM von Neuropsychopharmaka

Wie nützlich ein therapeutisches Drug Monitoring ist, hängt unter anderem von den jeweiligen Eigenschaften des Arzneistoffes ab [6]. Basierend auf empirischen Daten sprechen die aktualisierten Leitlinien den gelisteten Neuropsychopharmaka vier graduierte Empfehlungen für die Anwendung eines therapeutischen Drug Monitorings aus: von „dringend empfohlen“ bis „potenziell nützlich“: Für 17 der 154 untersuchten Neuropsychopharmaka wird ein therapeutisches Drug Monitoring „dringend empfohlen“ und für 45 „empfohlen“ [4].

Unter anderem wird ein therapeutisches Drug Monitoring für die meisten tricyclischen Antidepressiva, Antikonvulsiva, Stimmungsstabilisierer (z. B. Lithium) und für das typische Antipsychotikum (erste Generation) Haloperidol sowie für die atypischen Antipsychotika (zweite Generation) Amisulprid, Clozapin, Olanzapin und Risperidon dringend empfohlen [4], wie Tabelle 2 zeigt. Bei selektiven Serotonin-Re­uptake-Inhibitoren (SSRI) wurde eine schwache, signifikante Dosisabhängigkeit der klinischen Besserung detektiert, die Verträglichkeit nimmt bei hohen Dosen ab [11]. Den meisten SSRI wurde der TDM-Empfehlungsgrad 2 zugeteilt [4]. Die Definition der Empfehlungsgrade 1 und 2 finden sich in Tabelle 3 [4].

Tab. 3: Definition der Empfehlungsgrade 1 und 2 zur Anwendung von TDM von Psychopharmaka (modifiziert nach [4])
Level 1: dringend empfohlen
Level 2: empfohlen
Evidenz
Die therapeutischen Referenzbereiche sind durch Studien validiert. Kontrollierte klinische Studien haben positive Effekte eines therapeutischen Drug Monitorings nachgewiesen.
Die therapeutischen Referenzbereiche wurden aus Studien gewonnen, bei denen die klinische Wirkung mit Arzneistoffkonzentrationen im Blut korreliert wurden.
Empfehlung
Ein therapeutisches Drug Monitoring ist für die Dosisfindung und für spezielle Indikationen dringend empfohlen.
Ein therapeutisches Drug Monitoring ist für die Dosisfindung und für spezielle Indikationen empfohlen.
klinische Konsequenzen
Bei Arzneistoffkonzentrationen innerhalb der therapeutischen Referenzbereiche besteht die höchste Wahrscheinlichkeit für ein Therapie­ansprechen, unterhalb der Referenzbereiche ist die Ansprechrate mit Placebo vergleichbar, oberhalb der Referenzbereiche besteht ein erhöhtes Risiko für Unverträglichkeiten.
Ein therapeutisches Drug Monitoring erhöht die Wahrscheinlichkeit des Therapieansprechens. Bei Arzneistoffkonzentrationen unterhalb der Referenzbereiche besteht ein erhöhtes Risiko für Therapieversagen, oberhalb der Referenz­bereiche besteht ein erhöhtes Risiko für Unverträglichkeiten.

!! Ein therapeutisches Drug Monitoring wird in den aktua­lisierten Leitlinien für viele Neuropsychopharmaka (dringend) empfohlen.

Indikationen für TDM von Neuropsychopharmaka

Ein TDM von Neuropsychopharmaka sollte natürlich nur dann angefordert werden, wenn das Ergebnis hilfreich für die weitere medikamentöse Therapie sein kann und eine Antwort auf eine definierte Fragestellung liefert.

Beispiele für solche Indikationen für ein TDM [4] zeigt der oben stehende Kasten. Für Neuropsychopharmaka mit enger therapeutischer Breite ist ein TDM auch ohne eine spezi­fische Fragestellung nützlich, z. B. für Lithium oder Anti­konvulsiva [4].

Wenn der psychiatrische Patient in der Apotheke über eine fehlende Wirkung seiner Medikation klagt, fragen Sie diesen, ob er die Medikation tatsächlich regelmäßig einnimmt. Die Rate an Non-Adhärenz reicht von 10 bis 69% bei schizophrenen Patienten und Patienten mit unipolaren oder bipolaren Störungen [12 – 15]. Die Effektivität einer Psychopharmakotherapie kann nur dann zuverlässig geprüft werden, wenn der Patient zumindest zwei Wochen stabil innerhalb des therapeutischen Referenzbereiches des Psychopharmakons eingestellt ist [4], was der Apotheker dem Patienten darlegen sollte. Ein TDM kann dann klären, ob die unzureichende Wirkung anhand zu niedriger Arzneistoff-Blutspiegel des non-adhärenten Patienten zu begründen ist. Sofern der Patient die regelmäßige Einnahme versichert, sollte der Apotheker dessen Medikation auf Arzneimittelinteraktionen [16] überprüfen. Die Einnahme von Cytochrom P450(CYP)-Inhibitoren oder -Induktoren [4] kann zu Psychopharmaka-Blutspiegeln oberhalb bzw. unterhalb des therapeutischen Referenzbereiches und somit zu Unverträglichkeiten oder Nichtwirkung führen, eine weitere wichtige Indikation für ein therapeutisches Drug Monitoring. Bei Nichtwirkung sollte der Apotheker auch den Raucherstatus des Patienten erfragen, wenn der Patient ein CYP1A2-Substrat einnimmt [4], z. B. Duloxetin oder Clozapin. Zigarettenrauch induziert CYP1A2 und somit den Abbau von CYP1A2-Substraten [17]. Mit einem therapeutischen Drug Monitoring kann geklärt werden, ob eine Dosissteigerung notwendig ist, um den Patienten optimal medikamentös einzustellen. Wenn der Patient über unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) klagt, oder dem Apotheker unerwünschte Arzneimittelwirkungen, z. B. Mundtrockenheit (anticholinerge UAW [18]) oder extrapyramidal motorische Störungen (EPMS) am Patienten auffallen, kann ein TDM klären, ob diese mit zu hohen Arzneistoffkonzentrationen assoziiert sind und eine Dosisreduktion sinnvoll ist. Viele unerwünschte Arzneimittelwirkungen von Psychopharmaka sind abhängig von der Arzneistoffkonzentration im Blut [19], unter anderem anticholinerge unerwünschte Arzneimittelwirkungen, Krampfanfälle oder QT-Zeit-Verlängerung. In diesen beispielhaften Situationen sollte der Apotheker dem Patienten ein therapeutisches Drug Monitoring des Arzneistoffes empfehlen.

Der Apotheker sollte des Weiteren auf Risikogruppen achten und diese über ein Monitoring von Neuropsychopharmaka informieren. Bei Schwangeren sollte aufgrund eines veränderten Metabolismus ein therapeutisches Drug Monitoring mindestens einmal pro Trimester und innerhalb von 24 Stunden nach der Geburt durchgeführt werden [20, 21]. Auch bei Kindern und Jugendlichen sowie älteren Patienten wird solch ein Monitoring für die optimal effektive und verträgliche Psychopharmakotherapie dringend empfohlen [4].

Beispiele für typische Indikationen

Die Arzneistoffkonzentrationen im Blut von psychiatrischen oder neurologischen Patienten sollte in diesen Fällen bestimmt werden (modifiziert nach [4]):

obligatorisches therapeutisches Drug Monitoring (für Arzneistoffe mit hohem Empfehlungsgrad)

  • obligatorisches Drug Monitoring aus Gründen der Arzneimittelsicherheit (z. B. Lithium oder Carbamazepin)

spezifische Indikationen für therapeutisches Drug Monitoring (für Arzneistoffe unabhängig vom Empfehlungsgrad)

  • Verdacht auf unzureichende Adhärenz
  • kein/ungenügendes Therapieansprechen bei empfohlener Dosis
  • unerwünschte Arzneimittelwirkung bei empfohlener Dosis
  • Rückkehr der Symptomatik unter adäquater Dosis
  • Kombinationsbehandlung von Medikamenten mit Wechselwirkungspotenzial oder Verdacht auf eine Arzneimittelinteraktion
  • Anwesenheit einer genetischen Besonderheit im Arzneimittelmetabolismus
  • Schwangere oder stillende Patientin
  • Patient im Kindes- oder Jugendalter
  • geriatrischer Patient (≥ 65 Jahre)
  • Patient mit pharmakokinetisch relevanter Komorbidität (z. B. hepatische oder renale Funktionsstörung)
  • Probleme nach Umstellung der Medikation vom Originalpräparat auf ein Generikum (und vice versa) oder von einem Generikum auf ein anderes

!!Viele Indikationen begründen den Einsatz eines thera­peutischen Drug Monitorings für Neuropsychopharmaka. Der Apotheker sollte die Indikationen kennen und bei Notwendigkeit den Patienten über das Monitoring informieren.

Praktische Anwendung: die Anforderung

In Abbildung 1 ist der TDM-Prozess dargestellt, der mit dem Patienten in der Apotheke und der entsprechenden Anforderung beginnt und mit der klinischen Entscheidung des Arztes endet [4]. Für einen optimalen Service ist die Verfügbarkeit eines spezialisierten Labors entscheidend, das über geeignete analytische Methoden verfügt und Ergebnisse innerhalb von 48 Stunden von der Ankunft der Blutprobe im Labor bis zur Versendung der Ergebnisse liefert [4]. Des Weiteren sollte das Laboreine Interpretation der Befunde durch einen geschulten Experten anbieten. Die Interpretation muss auf der besten verfügbaren Evidenz beruhen [4]. Ein therapeutisches Drug Monitoring wird mit einem Antragsformular angefordert, das von den spezialisierten Laboren zur Verfügung gestellt wird [4].

Abb. 1: Anwendung des therapeutischen Drug Monitorings für die Psychopharmakotherapie. Der TDM-Prozess beim psychiatrischen Patienten in der Apotheke beginnt mit der Analyse des Apothekers bezüglich einer Indikation für ein therapeutisches Drug Monitoring und der entsprechenden Anforderung und endet mit der klinischen Entscheidung des Arztes (modifiziert nach [4]).

Spezialisierte Labore sind deutschlandweit vertreten und lassen sich leicht über eine kurze Internetrecherche finden. Nähere Informationen bieten die Webseiten der Labore, z. B. das Labor im Institut für Pharmakologie und Toxikologie des Institutes für Pharmazie der Universität Regensburg (geben Sie den Webcode F3VT7 in die Suchmaske auf DAZ.online ein und Sie gelangen direkt zur Internetseite), das Institut für Laboratoriumsmedizin im Klinikum der Universität München (Webcode E9BC2), das Zentrallabor der Universitätsmedizin Mainz (Webcode C2DN4) oder das Speziallabor für TDM an der Klinik und Poliklinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie am Universitätsklinikum Würzburg (Webcode R9BK9).

!! Spezialisierte TDM-Labore sind deutschlandweit ver­treten.

Auf diesem Anforderungsschein werden unter anderem demografische Daten des Patienten, die Medikation, Diagnose, Grund für die Anfrage, Dosis des zu bestimmenden Arzneistoffes und die klinische Situation des Patienten eingetragen. Anhand dieser Daten können die Ergebnisse angemessen interpretiert werden [4]. Wird zum Beispiel eine Arzneistoffkonzentration gemessen, die zu niedrig für die eingenommene Dosis ist, sollten die Experten des Labors alarmiert sein, Arzneimittelinteraktionen, Genpolymorphismen oder Adhärenzprobleme zu prüfen. Das Labor sollte auch Angaben zu Blutentnahme, Lagerung und Versand der Blutproben für den behandelnden Arzt machen. In der Regel wird Blut unter Talspiegel-Bedingungen (minimale Arzneistoffkonzentrationen kurz vor der nächsten Einnahme oder Injektion bei Depot-Formulierungen) und Steady-State-Bedingungen (erreicht unter konstanter Dosierung nach mindestens vier bis sechs Eliminationshalbwertszeiten des Arzneistoffes) entnommen [4].

Die Bestimmung eines Wirkstoffspiegels ist im kurativen Fall ohne Einschränkung nach Nebenkostentarif der Deutschen Krankenhausgesellschaft (DKG-NT) über die Krankenkasse abrechenbar. Privat zahlt der Patient für eine Wirkstoffspiegelbestimmung in der Regel unter 40 Euro. Die Kosteneffektivität eines therapeutischen Drug Monitorings wurde in verschiedenen Studien bewiesen, unter anderem anhand einer Reduktion von Intoxikationen und Rückfall­raten und einer Steigerung der Adhärenzrate [7].

!! Die Bestimmung der Blutkonzentration an Psychopharmaka ist auch für Selbstzahler kostengünstig und -effektiv und nach korrekt gestellter Indikation sinnvoll.

Pharmakogenetische Tests in Kombination mit therapeutischem Drug Monitoring

Die variable Funktionsfähigkeit der CYP450-Enzyme ist eine mögliche Ursache dafür, dass bei gleicher Dosis eines Psychopharmakons die Wirksamkeit und Verträglichkeit interindividuell sehr unterschiedlich sein können [22]. Bei Unverträglichkeiten oder unzureichendem Therapieansprechen kann daher eine Genotypisierung von Arzneistoff-metabolisierenden Enzymen sinnvoll sein, insbesondere von CYP2D6 oder CYP2C19. Durch einen pharmakogenetischen Test könnten Arzneistoffkonzentrationen außerhalb der therapeutischen Referenzbereiche vermieden werden, wenn diese Abweichung durch Genpolymorphismen zu begründen sind [4, 22]. Die Indikationen für eine Genotypisierung von Arzneistoff-abbauenden Enzymen im Rahmen eines therapeutischen Drug Monitorings sind in den Leitlinien detailliert dargestellt [4].

Mittlerweile werden Labortests zur Genotypisierung angeboten, die in jeder Apotheke auch ohne ein grünes Rezept für den Preis von ca. 400 Euro direkt erworben werden können, inklusive Kosten der Laboranalyse sowie des Proben- und Ergebnisversands. Nach dem Erwerb bringt der Patient das Test-Set zur Arztpraxis mit, wo für den DNA-Test eine Blutprobe entnommen und anschließend zur Laboranalyse eingesendet wird. Auf Basis der Analyseergebnisse kann die Therapie darauffolgend individuell geleitet werden. Vom routinemäßigen Einsatz dieser Tests wird bisher jedoch in der Leit­linie abgeraten [23]. Gründe, warum Patienten eine Genotypisierung wünschen, können Unverträglichkeiten oder das Nichtwirken einer medikamentösen Therapie sein. Ursächlich dafür können erhöhte oder zu niedrige Konzentrationen der Psychopharmaka im Blut sein, die aber eher durch Arzneimittelinteraktionen oder Komorbiditäten begründet sind als durch Genpolymorphismen. Vor einer kostenintensiven Genotypisierung sollten diese deshalb ausgeschlossen werden. Wünscht ein Patient vor oder während der psychopharmakologischen Behandlung solch einen Test in der Apotheke, so sollte der Apotheker kurz die Gründe hinterfragen und zunächst auf ein deutlich kostengünstigeres therapeutisches Drug Monitoring (in der Regel unter 40 Euro) hinweisen. Der Apotheker sollte hierbei kurz darstellen, dass mit dem Drug Monitoring die optimal effektive und verträgliche Dosis des individuellen Patienten gefunden werden kann [4]. Eine nachträgliche Genotypisierung kann dann erfolgen, wenn ein therapeutisches Drug Monitoring ungewöhnliche Arzneistoffkonzentrationen im Blut zeigt und sonstige Gründe (z. B. Komorbiditäten) hierfür ausgeschlossen werden konnten. Auch in der S3-Leitlinie unipolare Depression wird das Vorgehen empfohlen, zuerst ein therapeutisches Drug Monitoring zu veranlassen und auf Basis der Ergebnisse dann gegebenenfalls eine Genotypisierung durchzuführen [23]. Sofern ein Patient einen Genpoly­morphismus besitzt, muss die Medikation auch nicht zwangsläufig umgestellt werden. Möglicherweise ist jedoch eine individuelle Dosisanpassung des Psychopharmakons im Rahmen eines therapeutischen Drug Monitorings vonnöten [4].

!! Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass eine Genotypisierung nach einem therapeutischen Drug Monitoring durchgeführt werden kann, wenn ungewöhnliche Arzneistoffkonzentrationen im Blut detektiert wurden.

Fazit

Therapeutisches Drug Monitoring, die Quantifizierung und Interpretation von Arzneistoffkonzentrationen im Blut eines Patienten, ist ein wichtiges Instrument der Präzisionsmedizin und dient der Dosisindividualisierung. Bisher ist aber – von wenigen Ausnahmen abgesehen – das therapeutische Drug Monitoring von Neuropsychopharmaka nicht standardmäßig im klinischen Alltag integriert.

Im Jahre 2017 erfolgte nun ein Update der Konsensus-­Leitlinien für TDM in der Neuropsychopharmakologie. Die Leitlinien listen unter anderem therapeutische Referenzbereiche, Indikationen und Empfehlungsgrade für mehr als 154 Neuropsychopharmaka im Rahmen eines therapeutischen Drug Monitorings auf. Ziel der neuen Leitlinien ist es, die Anwendung eines therapeutischen Drug Monitorings bei Neuropsychopharmaka zu verbessern. Der psychiatrische Patient sollte innerhalb des therapeutischen Referenzbereiches eingestellt werden, damit die Therapie optimal wirksam und verträglich ist.

Viele Indikationen begründen den Einsatz von TDM für Neuropsychopharmaka. Der Apotheker sollte die Indikationen kennen und den Patienten über die Möglichkeiten eines therapeutischen Drug Monitorings informieren, wenn es notwendig ist.

Spezialisierte TDM-Labors sind deutschlandweit vertreten, und ein therapeutisches Drug Monitoring ist auch für Selbstzahler kostengünstig, kosteneffektiv und nach Indikation sinnvoll. Verlangt ein psychiatrischer Patient einen kostenintensiven Genotypisierungs-Test in der Apotheke, so sollte der Apotheker darauf hinweisen, dass eine Genotypisierung erst nach einem TDM erfolgen sollte, wenn ungewöhnliche Arzneistoffkonzentrationen im Blut detektiert wurden. |

Literatur

 [1] Wittchen HU, Jacobi F, Rehm J et al. The size and burden of mental disorders and other disorders of the brain in Europe 2010. Eur Neuropsychopharmacol 2011;21(9):655-679

 [2] Olesen J, Gustavsson A, Svensson M et al. The economic cost of brain disorders in Europe. Eur J Neurol 2012;19(1):155-162

 [3] Gustavsson A, Svensson M, Jacobi F et al. Cost of disorders of the brain in Europe 2010. Eur Neuropsychopharmacol 2011;21(10):718-779

 [4] Hiemke C, Bergemann N, Clement HW et al. Consensus Guidelines for Therapeutic Drug Monitoring in Neuropsychopharmacology: Update 2017. Pharmacopsychiatry 2018;51(1-02):e1

 [5] Jang SH, Yan Z, Lazor JA. Therapeutic drug monitoring: A patient management tool for precision medicine. Clin Pharmacol Ther 2016;99:148-150

 [6] Dörner K. Klinische Chemie und Hämatologie. Georg Thieme Verlag 2006

 [7] Touw DJ, Neef C, Thomson AH et al. Cost-effectiveness of therapeutic drug monitoring: A systematic review. Ther Drug Monit 2005;27:10–7

 [8] Lopez LV, Kane JM. Plasma levels of second-generation antipsychotics and clinical response in acute psychosis: A review of the literature. Schizophr Res 2013;147:368–374

 [9] Ulrich S, Lauter J. Comprehensive survey of the relationship between serum concentration and therapeutic effect of amitriptyline in depression. Clin Pharmacokinet 2002;41(11):853-876

[10] Baumann P, Hiemke C, Ulrich S et al. The AGNP-TDM expert group consensus guidelines: Therapeutic drug monitoring in psychiatry. Pharmacopsychiatry 2004;37:243–265

[11] Jakubovski E, Varigonda AL, Freemantle N et al. Systematic review and meta-analysis: dose-response relationship of selective serotonin reuptake inhibitors in major depressive disorder. Am J Psychiatry 2016;173:174–183

[12] De las Cuevas C, Penate W, Sanz EJ. Risk factors for non-adherence to antidepressant treatment in patients with mood disorders. Eur J Clin Pharmacol 2014;70:89–98

[13] Lingam R, Scott J. Treatment non-adherence in affective disorders. Acta Psychiatr Scand 2002;105:164–172

[14] Meijer WE, Bouvy ML, Heerdink ER et al. Spontaneous lapses in dosing during chronic treatment with selective serotonin reuptake inhibitors. Br J Psychiatry 2001;179:519–522

[15] Zernig G, Hiemke C, Havemann-Reinecke U et al. Empfehlungen für die gutachterliche Bewertung von Medikamentenspiegeln in der Psychiatrie im gerichtsanhängigen Schadensfall. Psychopharmakotherapie. 2009;16:57–64

[16] Hiemke C, Eckermann G. Kombinationstherapie/Polypharmazie. Arzneimitteltherapie 2014;32(12):361-370

[17] Faber MS, Fuhr U. Time response of cytochrome P450 1A2 activity on cessation of heavy smoking. Clin Pharmacol Ther 2004;76(2):178-184

[18] Mintzer J, Burns A. Anticholinergic side-effects of drugs in elderly people. J R Soc Med 2000;93(9):457-462, Epub 2000/11/23

[19] Hefner G, Laib AK, Sigurdsson H et al. The value of drug and metabolite concentration in blood as a biomarker of psychopharmacological therapy. Int Rev Psychiatry. 2013;25(5):494-508

[20] Landmark CJ, Johannessen SI, Tomson T. Dosing strategies for antiepileptic drugs: From a standard dose for all to individualised treatment by implementation of therapeutic drug monitoring. Epileptic Disord 2016;18:367–383

[21] Bergemann N, Rommel F, Conca A. Therapeutisches Drug Monitoring von Psychopharmaka in der Schwangerschaft. J Neurol Neurochir Psychiatr 2009;10:38–40

[22] Stingl J, Viviani R. Polymorphism in CYP2D6 and CYP2C19, members of the cytochrome P450 mixed-function oxidase system, in the metabolism of psychotropic drugs. J Intern Med 2015;277:167–177

[23] Bschor T, Baethge C, Hiemke C et al. Genetic tests for controlling treatment with antidepressants. Nervenarzt 2017;88(5):495-499

Autorin

Dr. Gudrun Hefner

Studium der Pharmazie an der Johannes Gutenberg-Universität; seit April 2017 Wissenschaftliche Mitarbeiterin/Klinische Pharmazeutin bei der Vitos Hochtaunus gemeinnützige GmbH (Friedrichsdorf); Mitarbeit an der Studie „Optimierung der stationären Arzneimitteltherapie bei psychiatrischen Patienten (OSA-PSY)“

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