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Klinische Pharmazie

Hype oder Hoffnung?

Personalisierte Medizin – was heißt das eigentlich?

Personalisierte Medizin ist ein vielfach gebrauchter Begriff, der für einen Paradigmenwechsel in der Medizin von „One-Size-fits-all“ hin zu maßgeschneiderter Therapie steht. Der vorliegende Artikel soll einen kurzen Überblick über Ansätze in der personalisierten Medizin im Bereich der Pharmakotherapie geben und auch mögliche Tätigkeitsfelder des Apothekers im Bereich der personalisierten Medizin aufzeigen. | Von Sebastian Wicha

Wer sich mit dem Thema personalisierte Medizin näher befasst stellt sich schnell die Frage „Was heißt das eigentlich?“ Eine Definition des Begriffs ist im steten Fluss [1]: In der wissenschaftlichen Primärliteratur wird er in der Grundlagenforschung zu Risikofaktoren der Krankheitsentstehung genutzt. In der klinischen Forschung steht er für neue prädiktive Faktoren für einen Krankheitsverlauf, für spezifische Diagnostika, für neue Arzneimittel in der stratifizierten Pharmakotherapie bis hin zur individualisierten Arzneimittelanwendung. Auch in der Krankheitsprävention findet „personalisierte Medizin“ als modernes und wohlklingendes Schlagwort Verwendung [2]. Neben der begrifflichen Unschärfe sind auch die Erwartungen und Hoffnungen an die personalisierte Medizin der verschiedenen „Stakeholder“ im Gesundheitswesen höchst unterschiedlich: Steht einerseits bei Patienten und Gesundheitsberufen die Verbesserung der Therapie und Minimierung von unerwünschten Arzneimittel­wirkungen (UAW) im Vordergrund, versprechen sich Gesundheitsökonomen Kosteneinsparungen von der Personalisierten Medizin [1]. Dann gibt es noch Kritiker des Begriffs an sich: Diese erinnern daran, dass eine medizinische Behandlung per se am In­dividuum orientiert ist und halten den Begriff schlichtweg für überhöht [2].

Die Wurzeln der personalisierten Medizin

Die personalisierte Medizin im Bereich der stratifizierten Pharmakotherapie stützt sich in wesentlichen Teilen auf Techniken der Pharmakogenetik, bei der Zusammenhänge zwischen Genotyp und Phänotyp im Kontext der Arzneimittelwirkung hergestellt werden. Die Wurzeln der Pharmakogenetik liegen dabei weit zurück: Bereits im Jahre 510 vor Christus beschrieb der griechische Philosoph und Mathematiker Pythagoras, dass nach Konsum von Ackerbohnen der Gattung Vicia faba in einem Teil der Bevölkerung eine potenziell tödliche Blutarmut auftrat. Über 2000 Jahre später, 1956, fand man heraus, dass ein angeborener, X-chromo­sal-rezessiv vererbter Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase(G6PD)-Mangel, bei welchem bestimmte Inhaltsstoffe der Bohnenart (Isouramil) zur Hämolyse mit potenziellem Nierenversagen führen, für diese Beobachtung von Pythagoras verantwortlich ist. G6PD-Mangel hat dabei allerdings nicht nur diätetische Auswirkungen: Auch die Arzneistoffe Primaquin und Rasburicase können bei G6PG-Mangel zu Hämolyse mit Nierenversagen führen [3]. Der Begriff Pharmakogenetik wurde dann 1959 durch den Deutschen Genetiker Friedrich Vogel erstmals geprägt [4] und fand durch seminale Studien der Pharmakologen Vesell und Page zur Variabilität der Pharmakokinetik von Antipyrin in ein- und zweieiigen Zwillingen rasche Verbreitung [5].

(Neue) Arzneimittel, bei denen ein Wirksamkeits-Vortest erforderlich ist

Als einer der ersten Vertreter von Arzneimitteln in der personalisierten Medizin kann der Aromatasehemmer Anas­trozol angesehen werden. In der Indikation Mammakarzinom wird Anastrozol nur nach positivem Estrogen-Rezeptor und/oder Progesteron-Rezeptor-Nachweis angewendet – wobei der Pflichttest bereits seit Juni 1996 vorgeschrieben ist. Seitdem ist die Zahl der Arzneistoffe in der personalisierten Medizin rasant gewachsen: Der Verband forschender Arzneimittelhersteller vfa listet derzeit bereits 48 Wirkstoffe, die spezifisch für die personalisierte Medizin in Deutschland zugelassen sind, wobei im Falle einer geplanten Anwendung dieser Arzneimittel diagnostische Vortests vorgeschrieben sind [6]. Die diagnostischen Vortests zielen dabei auf einen Nachweis der Wirksamkeit, welche z. B. das Vorhandensein oder die Abwesenheit bestimmter genetischer Merkmale erfordert. Tabelle 1 fasst in den letzten zwei Jahren zugelassene Arzneimittel in der personali­sierten Medizin mit erforderlichem Wirksamkeitsnachweis zusammen.

Tab. 1: Neu zugelassene Wirkstoffe (seit 2016) aus dem Bereich der personalisierten Medizin [6].
Wirkstoff (Handelsname)
Indikation
Test
Alectinib (Alecensa®)
Lungenkrebs
Test auf Vorhandensein der anaplastischen Lymphomkinase (ALK) durch den Tumor, Anwendung nur bei positivem Test
Inotuzumab Ozogamicin (Besponsa®)
akute lymphatische Leukämie
Test der CD22-Expression auf den Tumorzellen, Anwendung nur bei positivem Test
Midostaurin (Rydapt®)
akute myeloische Leukämie
Test auf Vorliegen der FLT3-Mutation, Anwendung nur bei positivem Test
Migalastat (Galafold®)
Morbus Fabry
Test auf bestimmte Mutationen im GLA-Gen, Anwendung nur bei positivem Test
Necitumumab (Portrazza®)
nicht kleinzelliger Lungenkrebs
Test auf Expression des Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR), Anwendung nur bei positivem Test
Osimertinib (Tagrisso®)
nicht kleinzelliger Lungenkrebs
Test auf T790M-Mutation des EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor), Anwendung nur bei positivem Test
Palbociclib (Ibrance®)
Brustkrebs, ER-positiv, HER2-negativ
Test des Tumorgewebes auf HER2, Anwendung nur bei negativem Test
Pembrolizumab (Keytruda®)
nicht kleinzelliger Lungenkrebs
Test, ob Tumor PD-L1 exprimiert, Anwendung nur bei positivem Test; Test nur bei Erstlinien-Behandlung
Ribociclib (Kisqali®)
Brustkrebs, ER-positiv, HER2-negativ
Test des Tumorgewebes auf HER2, Anwendung nur bei negativem Test
Venetoclax (Venclyxto®)
chronisch lymphatische Leukämie
Test auf 17p-Deletion oder TP53-Mutation, Anwendung bei bestimmten Patienten bei positivem Test

Pharmakogenetische Ansätze, um spezifische unerwünschte Arzneimittelwirkungen zu vermeiden

Neben dem Wirksamkeitsnachweis, steht bei pharmakogenetischen Tests die Vermeidung von unerwünschten Arzneimittelwirkungen im Fokus: Hier sind eine Reihe von Tests verfügbar, wobei nur bei dem antiretroviralen Arzneistoff Abacavir ein genetischer Test verpflichtend ist [6]. Liegt das Allel HLA-B*5701 vor, was auf etwa 5% der Bevölkerung zutrifft, darf nicht mit Abacavir therapiert werden, da sonst in ca. 50% der Fälle lebensbedrohliche Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten können [7]. Lediglich Test-Empfehlungen werden für die Arzneistoffe Azathioprin (Test auf Thiopurin-Methyltransferase[TPMT]-Mangel mit assoziierter Myelosuppression bei Hochdosisgabe), Carbamazepin/Oxcarbazepin (Test auf HLA-B*1502-Allel mit assoziierter schwerer Hautreaktion bei Patienten mit Abstammung von Han-Chinesen und Thailändern) und Natalizumab (Test auf Anti-JCV-Antikörper mit assoziierter multifokaler Leukoenzephalopathie) ausgesprochen [6].

Ob ein Test verpflichtend gemacht wird oder nicht, hängt von der Häufung der risikoassoziierten Allele in der Bevölkerung ab: In Hongkong wurde 2008 beispielsweise der in Deutschland nur empfohlene Test für Carbamazepin/HLA-B*1502 verpflichtend eingeführt, in der Hoffnung, schwere Hautreaktionen unter Carbamazepin-Therapie zu reduzieren [8]. Das Risiko für schwere Hautreaktionen unter antiepileptischer Therapie ging jedoch wider Erwarten nach Einführung des Tests nicht zurück. Stattdessen wurde der verpflichtende Test von den behandelnden Ärzten gemieden und statt Carbamazepin wurde Phenytoin verordnet. Phenytoin verursacht aber ebenso schwere Hautreaktionen, jedoch ist der Zusammenhang bei Phenytoin weniger gut erforscht, und kein Vortest war erforderlich. Das Beispiel zeigt, dass die Einführung eines Tests allein nicht zielführend ist, sondern auch in die Versorgungsabläufe implementiert werden muss, wobei Pharmazeuten eine Schlüsselrolle spielen können [8].

Personalisierte Therapieregime basierend auf Enzym- und Transporterexpression

Ein weiteres Feld der personalisierten Medizin betrifft die Charakterisierung arzneimittelrelevanter Polymorphismen in Enzymen und Transportern, um die Pharmakotherapie darauf zu stratifizieren. Für funktionelle Gene wurde dabei die *-Nomenklatur entwickelt, um die Polymorphismen zu benennen, wobei *1 den Wildtyp eines Allels bezeichnet. Der Einfluss der Allele auf die Pharmakokinetik wird für metabolisierende Enzyme wie folgt kategorisiert:

  • poor metabolizer (PM, [fast] keine Enzymaktivität),
  • intermediate metabolizer (IM, verminderte Enzym­aktivität),
  • normal metabolizer (NM, veraltete Bezeichnung: extensive metabolizer, funktionelles Enzym),
  • rapid metabolizer (RM, erhöhte Enzymaktivität) und
  • ultrarapid metabolizer (UM, stark erhöhte Enzym­aktivität) [9].

Für Transporter ist die Nomenklatur vergleichbar.

Ob für einen bestimmten Arzneistoff eine pharmakogenetische Testung der für diesen Arzneistoff relevanten Enzym- und Transporteraktivitäten sinnvoll ist, hängt dabei nicht allein von Polymorphismen in den für diese Enzyme/Transporter codierenden Genen allein ab. Mögliche pharmakokinetische Auswirkungen dieser Polymorphismen müssen im Kontext des Wirkprofils des Arzneistoffs betrachtet werden. Entscheidend ist der therapeu­tische Index des Arzneistoffs (Verhältnis aus toxischer und therapeutischer Konzentration), die Schwere einer möglichen Toxizität, die Schwere der Erkrankung selbst und das Verhältnis der pharmakogenetischen Auswirkungen zu weiteren, möglicherweise wichtigeren Einflussfaktoren (Körpermaße, Organfunktion). Nicht zuletzt muss auch die Schwere der Konsequenzen einer suboptimalen Therapie Berücksichtigung finden, und, ob der Phänotyp nicht direkt einfacher über die Messung des Effekts oder der Arzneistoffkonzentration im Drug Monitoring bestimmt werden kann [10]. Tabelle 2 stellt Enzyme, Transporter und Arzneistoffe dar, bei denen die genannten Faktoren so konstituiert sind, dass eine pharmakogenetische Testung sinnvoll scheint. Insbesondere kann in diesen Fällen bereits die Initialdosis individualisiert werden, was bei einer Phänotypisierung nicht möglich ist [10]. Kommerzielle Test-Kits hierzu sind auf dem Markt erhältlich (z. B. Stada Diagnostik, Stratipharm).

Enzym/Transporter
Arzneistoffe
Polymorphismen/Konsequenzen
CYP2D6
Codein
  • bei CYP2D6*1/*1xN, *1/*2xN (UM, ultrarapid metabolizer) raschere Biotransformation zu Morphin; Codein nicht einsetzen
  • bei CYP2D6 *4/*4, *4/*5, *5/*5, *4/*6 (PM, poor metabolizer) vernachlässigbare Biotransformation zu Morphin; Codein unwirksam.
tricyclische Antidepressiva
zahlreiche Polymorphismen mit stratifizierten Empfehlungen
CYP2C19
tricyclische Antidepressiva
zahlreiche Polymorphismen mit stratifizierten Empfehlungen
VKORC1
Phenprocoumon
bei rs9934438 AA Empfehlung zur engmaschigeren Überprüfung der INR (International Normalized Ratio) Covariate in Berechnungsformel zur Bestimmung einer individuellen Erhaltungsdosis
CYP2C9
Phenprocoumon
bei CYP2C9 *2/*2, *3/*3, *2/*3 (PM) Empfehlung zur engmaschigeren Überprüfung der INR
Covariate in Berechnungsformel zur Bestimmung einer individuellen Erhaltungsdosis
CYP2C9
UGT1A1
Phenytoin
bei CYP2C9*1/*3 oder *1/*2 (IM) Reduzierung der initialen Erhaltungsdosis um 25%
bei CYP2C9 *2/*2, *3/*3, *2/*3 (PM) Reduzierung der initialen Erhaltungsdosis um 50%
generelle Empfehlung zum Drug Monitoring.
Irinotecan
reduzierte Initialdosierung um 30% bei UGT1A1*28/*28 (PM), bei Dosierungen >250 mg/m2
UGT1A1
CYP3A5
Atazanavir
erhöhte Ikterus-Neigung mit Compliance-Minderung bei UGT1A1*28/*28 (PM)
Tacrolimus
1,5- bis 2-fach höhere Initialdosierung bei CYP3A5-intermediate oder -normal Metabolisierer
SLCO1B1
Simvastatin
C-Allel rs4149056 führt zur erhöhtem Risiko für Myopathien, bereits bei einer Tagesdosis von 40 mg

Personalisierte Dosierung mittels therapeutischem Drug Monitoring und Pharmakometrie

In bestimmten Situationen, z. B. bei besonders engem therapeutischem Fenster (Onkologie) oder schweren Konsequenzen einer suboptimalen Therapie (Antiinfektiva-Therapie auf der Intensivstation, Transplantatabstoßung bei Therapie mit Immunsuppressiva) reichen die Kenntnisse der typischen Einflussfaktoren (Körpermaße, Organfunktion) und auch der modernen pharmakogenetischen Marker nicht aus, um die Dosierung zu individualisieren. Der Grund dafür ist, dass diese Faktoren, sogenannte Patienten-Covariaten, nur einen Teil der pharmakokinetischen Variabilität zwischen Patienten erklären. Um Präzisionsdosierungen errechnen zu können, ist ein therapeutisches Drug Monitoring (TDM) erforderlich. Das therapeutische Drug Monitoring ist in vielen klinischen Indikationen Standard und der Erfolg recht gut belegt: Es konnte gezeigt werden, dass z. B. in der pädiatrischen Onkologie (Hochdosis-Methotrexat) [11] oder in der Stammzelltransplantation (Busulfan) [12] eine Dosierung, die auf einem therapeutischen Drug Monitoring basiert, im Vergleich zu konventionellen Dosierungsstrategien, das Überleben verlängern konnte. Auch in der Antibiotikatherapie (Aminoglykoside) [13] oder der Transplantationsmedizin [14] sind Dosierungsstrategien, die auf einem therapeutischen Drug Monitoring basieren, überlegen und klinisch erforderlich.

Für ein therapeutisches Drug Monitoring ist ein bloßes Messen der Arzneistoffkonzentrationen im Plasma ohne eine pharmakokinetische Interpretation nicht immer zielführend. Sinnvoller ist es, die gemessenen Arzneistoffkonzen­trationen mithilfe von populationspharmakokinetischen, sogenannten pharmakometrischen Modellen zu interpretieren. Diese bieten den Vorteil, dass bereits vor der Initialdosierung mittels Simulation unter Berücksichtigung aller Patienten-Covariaten eine wahrscheinlich wirksame, personalisierte Initialdosierung berechnet werden kann. Das pharmakokinetische „Vorwissen“ über den Arzneistoff wird also bereits vor der ersten Gabe maximal genutzt. Wird eine Arzneistoffmessung durchgeführt, können individuelle pharmakokinetische Parameter bereits ab dem ersten Messpunkt abgeschätzt werden, und es muss mit der Konzentrationsmessung nicht bis zum „Steady State“ gewartet werden, wie beim konventionellen therapeutischen Drug Monitoring üblich. Zusätzlich kann sogar eine komplexe, z. B. nichtlineare Pharmakokinetik wie bei Phenytoin, berücksichtigt werden. Da die manuelle Berechnung einer maßgeschneiderten Dosierung nicht praktikabel ist, sind dazu geeignete Softwarelösungen notwendig. Die technischen Fortschritte der letzten Jahre im Bereich des Cloud-Computing/Web-Hosting haben die Entwicklung einer Reihe von Software­lösungen beflügelt und reichen von akademisch-getriebenen Projekten (z. B. TDMx, www.TDMx.eu, Projekt des Autors; BestDose, www.lapk.org) bis hin zu kommerziellen Lö­sungen (z. B. DoseMe, www.doseme.com.au; InsightRX, www.insight-rx.com). Kürzlich konnte z. B. für das therapeutische Drug Monitoring beim Vancomycin gezeigt werden, dass eine softwarebasierte Dosierung der konventionellen Dosisanpassung über Talspiegel hinsichtlich der erforder­lichen Therapiedauer und induzierter Nephrotoxizität überlegen war [15].

Wo stehen wir, wohin gehen wir?

Die personalisierte Medizin ist ein rasch wachsendes, wenig homogenes wissenschaftliches Feld. Im Rahmen der Arzneimitteltherapie gibt es eine rasante Zunahme an neuen Arzneistoffen, die verpflichtende Vortests erfordern. Dazu bieten die Pharmakogenetik und die Pharmakometrie Möglichkeiten der stratifizierten Pharmakotherapie und individualisierten Dosierung.

Das Beispiel aus Hongkong zeigt, dass eine Änderung der Guidelines mit der Verpflichtung eines pharmakogenetischen Tests allein nicht zielführend, ja sogar kontraproduktiv sein kann. Vielmehr muss die Einführung eines solchen Tests alle Beteiligten miteinbeziehen. Apotheker können hier eine Schlüsselposition einnehmen, denn pharmakogenetische Tests bieten in Apotheken die Chance, neue Felder für die Offizinpharmazie zu besetzen. Daher ist es besonders zu begrüßen, dass die LAK Brandenburg ein Pilotprojekt initiiert hat, um eine pharmakogenetische Testung in der Apotheke anhand des Beispielarzneistoffs Clopidogrel durchzuführen und die Erfahrungen daraus zu evaluieren [16]. Im Bereich des therapeutischen Drug Monitorings wird der Einsatz von pharmakometrischen Modellen zur Interpretation der Arzneistoffmessungen die Dosisanpassungen im klinischen Bereich weiter verbessern. Auch hier bietet sich die Chance für unseren Berufsstand, dieses Kompetenzfeld in (Krankenhaus-)Apotheken zu besetzen und voranzutreiben. Neben der Hoffnung für den Patienten auf eine bessere – personalisierte – Therapie, sollte dieses rasch wachsende Feld auch im Fokus der Apothekerschaft bleiben, da es die Chance zur Profilbildung des Berufsstandes bietet.

Zusammenfassend kann bemerkt werden, dass personalisierte Medizin als Schlagwort sicherlich „gehypt“ wird. In der Pharmakotherapie hat die Forschung im Bereich der personalisierten Medizin eine Reihe von Innovationen hervorgebracht, sodass die Hoffnung auf bessere Therapien durchaus angebracht ist. |

Literatur

[1] Di Paolo A, Sarkozy F, Ryll B, Siebert U. Personalized medicine in Europe: not yet personal enough? BMC Health Serv Res 2017;17:1–9

[2] Schleidgen S, Klingler C, Bertram T, Rogowski WH, Marckmann G. What is personalized medicine: Sharpening a vague term based on a systematic literature review. BMC Med Ethics 2013;14:1–12

[3] Alving AS, Carson PE, Flanagan CL, Ickes CE. Enzymatic deficiency in primaquine-sensitive erythrocytes. Science 1956;124:484–485

[4] Vogel F, in: Ergebnisse der Inneren Medizin und Kinderheilkunde. Springer Berlin Heidelberg, Berlin, Heidelberg, 1959:52–125

[5] Vesell ES, Page JG. Genetic control of drug levels in man: antipyrine. Science 1968;161:72–73

[6] In Deutschland zugelassene Arzneimittel für die Personalisierte Medizin. Informationen des vfa, www.vfa.de/de/arzneimittel-forschung/datenbanken-zu-arzneimitteln/individualisierte-medizin.html

[7] Fachinformation Ziagen® 300 mg Filmtabletten, ViiV Healthc. GmbH.

[8] Chen Z, Liew D. Effects of a HLA-B * 15 : 02 screening policy on antiepileptic drug use and severe skin reactions. Neurology 2014;83:1–8

[9] Caudle KE, Dunnenberger HM, Freimuth RR, Peterson JF, Burlison JD, Whirl-Carrillo M, Scott SA, Rehm HL, Williams MS, Klein TE, Relling MV, Hoffman JM. Standardizing terms for clinical pharmacogenetic test results: Consensus terms from the Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC). Genet Med 2017;19:215–223

[10] Relling MV, Evans WE. Pharmacogenomics in the clinic, Nature 2015;526:343–350

[11] Evans WE, Relling MV, Rodman JH, Crom WR, Boyett JM, Pui C-H. Conventional Compared with Individualized Chemotherapy for Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia, N Engl J Med 1998;338:499–505

[12] Bartelink IH, Bredius RGM, Ververs TT, Raphael MF, van Kesteren C, Bierings M, Rademaker CMA, den Hartigh J, Uiterwaal CSPM, Zwaveling J, Boelens JJ. Once-Daily Intravenous Busulfan with Therapeutic Drug Monitoring Compared to Conventional Oral Busulfan Improves Survival and Engraftment in Children Undergoing Allogeneic Stem Cell Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2008;14:88–98

[13] Moore RD, Smith CR, Lietman PS. Association of aminoglycoside plasma levels with therapeutic outcome in gram-negative pneumonia. Am J Med 1984;77:657–662

[14] van Gelder T, Le Meur Y, Shaw LM, Oellerich M, DeNofrio D, Holt C, Holt DW, Kaplan B, Kuypers D, Meiser B, Toenshoff B, Mamelok RD. Therapeutic Drug Monitoring of Mycophenolate Mofetil in Transplantation. Ther Drug Monit 2006;28

[15] Neely MN, Kato L, Youn G, Kraler L, Bayard L, van Guilder M, Schumitzky A, Yamada W, B. Jones, E. Minejima, A prospective trial on the use of trough concentration versus area under the curve (AUC) to determine therapeutic vancomycin dosing, Antimicrob. Agents Chemother. 62, AAC.02042-17 (2017).

[16] Bettina J. Pharmakogenetik in der Apotheke – LAK Brandenburg startet Machbarkeitsstudie. DAZ.online vom 20. Februar 2018, www.deutsche-apotheker-zeitung.de/news/artikel/2018/02/20/lak-brandenburg-startet-machbarkeitsstudie

[17] Whirl-Carrillo W, McDonagh EM, Hebert JM, Gong L, Sangkuhl K, Thorn CF, Altman RB, Klein TE. Pharmacogenomics Knowledge for Personalized Medicine. Clin Pharmacol Ther 2012;92:414–417

Autor

Prof. Dr. Sebastian Wicha

Pharmaziestudium in Freiburg im Breisgau (2005 - 2010); Promotion in Klinischer Pharmazie, Freie Universität Berlin (2011 - 2015); Postdoc-Aufenthalt in der Pharmacometrics Research Group an der Uppsala Universitet (Schweden, 2015 - 2017); seit 2017: Juniorprofessor für Klinische Pharmazie, Universität Hamburg; seit 2018: President-Elect der International Society of Anti-Infective Pharmacology (ISAP)

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