Prisma

LHPP bekämpft Leberkrebs

Protein-Histidin-Phosphatase als Tumorsuppressor

cae | Ein Team um Michael Hall am Biozentrum der Universität Basel hat das Protein LHPP als eine funktionelle Protein-Histidin-Phospha­t­ase erkannt und ihre Rolle bei der körpereigenen Bekämpfung von ­malignen Tumoren beschrieben.
Foto: Juan Gärtner – www.fotolia.com
Krebszellen können sich nicht vermehren, wenn Tumorsuppressoren sie daran hindern. Zu diesen Pro­teinen gehört nach neuesten Erkenntnissen auch die Protein-Histidin-Phosphatase LHPP.

Die LHPP erhielt ihren Namen, weil sie an Di- oder Pyrophosphaten der freien Aminosäuren Lysin und Histidin eine Phosphatgruppe entfernt (Lysin-Histidin-Pyrophosphat-Phosphatase). Trotz struktureller Unterschiede ähnelt sie funktionell den Protein-Histidin-Phosphatasen (PHP), die wesentlich von der Pharmazeutin Susanne Klumpp (1956 – 2009) in Münster erforscht worden sind, d. h. sie entfernt an Proteinen sämtliche Phosphatreste, die an die Aminosäure Histidin gebunden sind. Am Histidin phosphorylierte Proteine verhalten sich völlig anders, als wenn ihnen die Phosphatgruppen fehlen. Man bezeichnet ihre Gesamtheit als Phosphoproteom, das allerdings bisher kaum erforscht ist. Gegenspieler der LHPP sind die Nucleosid-Diphosphat-Kinasen (NDK).

Die Basler Forscher aktivierten in ­Leberzellkarzinomen, die sie Labormäusen transplantiert hatten, das Wachstums­protein mTOR und analysierten darauf mehr als 4000 Proteine des Krebsgewebes im Vergleich mit gesundem Gewebe. Dabei fiel ihnen auf, dass die im gesunden Gewebe vorkommende LHPP in den ­Tumorproben fehlte. ­Zudem beobachteten sie, dass die Expression der Gene NME1 und NME2, die die NDK codieren, in den Krebszellen verstärkt war. Entsprechend hatte in dem Tumorgewebe der Anteil des Phosphoproteoms (alle Proteine mit phosphoryliertem Histidin) zugenommen. Als die Forscher durch eine genetische Manipulation die Synthese der LHPP in den Lebertumoren wieder in Gang gesetzt hatten, verkleinerten sich die Tumoren, und die Leberfunktion blieb erhalten.

Anschließend untersuchten die Forscher die Krebszellen von Patienten mit einem Leberkarzinom und fanden, dass eine geringe LHPP-Synthese mit einer hohen Aggressivität des Tumors und einer geringen Überlebenszeit des jeweiligen Patienten korrelierte. Damit haben sie die Funktion der LHPP als Tumorsuppressor sowohl bei der Maus als auch beim Menschen erkannt.

Es ist zu vermuten, dass die LHPP auch bei anderen Tumoren eine Rolle spielt und einen Ansatzpunkt für künftige Krebstherapien darstellt. |

Quelle

Hindupur SK et al. The protein histidine phosphatase LHPP is a tumour suppressor. Nature 2018;555:678-682

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