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Toxikologie

Nervenkampfstoff Nowitschok

Die Chemie des Anschlags von Salisbury

Ein Mordanschlag in England macht Schlagzeilen. Mit einem sehr starken Nervengift, dessen genaue Struktur noch nicht bekannt gegeben wurde, sind zwei Personen ins Koma befördert worden. | Ulrich Schreiber

Die Geschichte der chemischen Waffen hätte eigentlich 1997 mit dem Chemiewaffen-Übereinkommen (CWÜ) enden sollen. Es wurde mit wenigen Ausnahmen von fast allen Staaten unterzeichnet und verbietet Erwerb, Entwicklung, Produktion, Weitergabe und ­Einsatz dieser Massenvernichtungswaffen. Für die Überwachung ist die Organisation für das Verbot chemischer Waffen (OPCW) zuständig, die dafür bereits mit dem Friedensnobelpreis ausgezeichnet wurde. Mehrere Vorfälle mit Nervengiften aus der Klasse der Organophosphate und Organophosphorverbindungen in der jüngeren Vergangenheit zeigen jedoch, dass nicht alle Akteure an einer vollständigen Umsetzung des Abkommens interessiert sind.

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Das Nervengift Nowitschok wird über die Haut und die Lunge resorbiert. Nach dem Anschlag von Salisbury wurde das exponierte Gelände unter hohen Sicherheitsvorkehrungen dekontaminiert.

Der Fall Skripal

Am 4. März 2018 wurden der in Großbritannien im Exil lebende ehemalige russische Geheimdienstler Sergei Skripal und seine Tochter Yulia bewusstlos auf einer Parkbank in der Stadt Salisbury entdeckt. Sie wurden in lebensbedrohlichem Zustand ins Krankenhaus eingeliefert und liegen seitdem im Koma. Auch ein Polizist, der als Erster am Ort des Geschehens war, befand sich zeitweise in kritischem Gesundheitszustand. Mehrere Personen, die sich in der Gegend aufhielten, mussten ebenfalls medizinisch betreut werden. Der Verdacht fiel bald auf eine Intoxikation mit einem militärischen Nervenkampfstoff. Infolgedessen wurde die Umgebung abgesperrt und durch Experten des Militärs dekontaminiert.

Entwicklung als Pestizide

Die systematische Erforschung der ­Organophosphate (Phosphorsäure­ester) begann Anfang des 20. Jahr­hunderts, als deren toxische Effekte zum ersten Mal beobachtet wurden. Daraufhin gelang dem deutschen ­Chemiker Gerhard Schrader in den 1940er-Jahren die Entwicklung des Insektizids Parathion. In seinem Labor entstanden auch die ersten Nervenkampfstoffe Tabun (Organophosphat) sowie Sarin und Soman, die sich von der Phosphonsäure ableiten (mit C-P-Bindung; Abb. 1).

Abb. 1: Viele organische Phosphate und Phosphonate hemmen das Enzym Acetylcholinesterase und wurden daher wie Sarin, Tabun und VX als Nervenkampfstoffe entwickelt. Es gibt jedoch auch zivil verwendete Substanzen wie das Insektizid Parathion und das Zytostatikum Cyclophosphamid.

In den folgenden Jahren wurden in vielen Ländern zahlreiche weitere Nervengifte zur militärischen Anwendung entwickelt. Die meisten davon entstammen ebenfalls der Klasse der Organophosphate und Organophosphorverbindungen und sind bereits in sehr niedrigen Konzentrationen hochtoxisch. In der Sowjetunion wurde in den 1980er- und 90er-Jahren ein geheimes Chemiewaffenprogramm betrieben, aus dem die als Novichok oder Nowitschok (russisch: Neuling) bezeichneten Gifte hervorgingen. Deren Existenz wurde kurz vor der Unterzeichnung des CWÜ durch Russland von einem russischen Chemiker bekannt gemacht.

Wenige Tage nach dem Vorfall in ­Salisbury identifizierten die britischen Behörden das verwendete Gift als eine Verbindung aus der Nowitschok-Reihe. Es wurde u. a. in einem Pub und einer Pizzeria gefunden, die Sergei und Yulia Skripal vor ihrem Auffinden besucht hatten. Die genaue Bezeichnung der Substanz wurde nicht bekannt gemacht. Aufgrund der Brisanz des Falles und der Seltenheit des Giftes dürfte noch einige Zeit vergehen, bis detaillierte Befunde und Analyseergebnisse vorliegen. Experten der OPCW analysieren derzeit Blutproben der ­betroffenen Personen.

Drei Hauptgruppen der Nervenkampfstoffe

Gegenwärtig werden drei Gruppen von Nervenkampfstoffen unterschieden, die sich in ihren physikochemischen Eigenschaften und ihrer Toxi­zität unterscheiden. Gemeinsames Merkmal ist die Grundstruktur als Phosphor­säure- oder Phosphonsäureester:

  • G-Reihe: Hierzu zählt die von Gerhard Schrader während des Zweiten Weltkrieges entwickelte erste Generation von Nervenkampfstoffen. Sie enthalten Fluor- oder Nitril-Substituenten und sind in reinem Zustand flüssig, wobei ihre Flüchtigkeit und Mischbarkeit mit Wasser variieren. Aktuell erlangte das Sarin aufgrund seines wiederholten Einsatzes im syrischen Bürgerkrieg besondere Bekanntheit. Die letale Dosis für den Menschen bei dermaler Applikation wird auf 14 bis 21 mg/kg Körpergewicht geschätzt. Seine Flüchtigkeit bei 25 °C ist mit 22 g/m3 verhältnismäßig hoch [1].
  • V-Reihe: Die Moleküle der V-Reihe gelten als zweite Generation der Nervenkampfstoffe und enthalten häufig ein Schwefelatom. Im Vergleich zur G-Reihe sind sie deutlich toxischer und stabiler, sodass sie nach dem Einsatz länger in der Umwelt verbleiben. Es handelt sich um visköse Flüssigkeiten mit relativ hohen Siedepunkten. Der am besten untersuchte Vertreter der Reihe trägt das Kürzel VX. Im Februar 2017 wurde ein Halbbruder des nordkoreanischen Diktators Kim Jong Un am Flughafen von Kuala Lumpur mit diesem Gift ermordet. Die geschätzte letale Dosis für einen Menschen bei perkutaner Anwendung beträgt lediglich etwa 0,1 mg/kg Körpergewicht [1]. VX hat bei 25 °C eine geringe Flüchtigkeit von 10,5 mg/m3.
  • A-Reihe: Die dritte Generation von Nervenkampfstoffen, die Nowitschok-Substanzen, werden auch als A-Reihe bezeichnet. Ihre Toxizität ist noch deutlich höher als die der V-Reihe, und es scheint sich ebenfalls um visköse Flüssigkeiten zu handeln. Ansonsten sind die zur Verfügung stehenden Daten jedoch begrenzt [2]. Einige im mikrosynthetischen Maßstab dargestellte Verbindungen ­wurden publiziert, sodass Analysendaten und Massenspektren zur Identifikation verfügbar sind [3].

Volatilität, Wasserlöslichkeit und Persistenz haben einen entscheidenden Einfluss auf die von den Giften aus­gehende Gefahr. Die Aufnahme in den Körper kann inhalativ, über die Haut oder die Augen erfolgen. Auch eine Exposition durch kontaminiertes ­Wasser oder Lebensmittel ist möglich. Je nach Aufnahmeweg treten die ersten Symptome innerhalb von wenigen ­Minuten bis zu einigen Stunden auf. Manche Nervenkampfstoffe liegen in binärer Form vor. Das heißt, es werden zwei relativ ungiftige Chemika­lien getrennt voneinander gelagert, die erst beim Vermischen das entsprechende Gift bilden. Auf diese Weise lassen sich die extrem toxischen Substanzen sicherer handhaben und länger lagern.

Akutes cholinerges Toxidrom

Organophosphate sind als Hemmstoffe der Acetylcholinesterase (AChE) bekannt. Dieses Enzym ist dafür zu­ständig, den Neurotransmitter Acetylcholin (ACh) abzubauen, der u. a. für die Signalübertragung von Nerven an Muskeln zuständig ist. Organophosphate reagieren mit der Aminosäure Serin im aktiven Zentrum der AChE und hindern die Esterase dadurch an der Arbeit. Infolgedessen kommt es zu einer Akkumulation von ACh im synaptischen Spalt von Neuronen und einer Überstimulation ihrer cholinergen Rezeptoren.

Typische Symptome einer Organophosphatvergiftung sind Speichel- und Tränenfluss, Miosis, erhöhte Bronchialsekretion, Bronchospasmen, Peristaltik und Spasmen des Gastrointestinaltraktes, Bradykardie, Muskelzuckungen, Krämpfe, Tremor und Lähmungen. Außerdem kann es zu Sprachstörungen, Verwirrtheit, Bewusstseinsstörungen und Atemlähmung durch die unkontrollierte Er­regung von Neuronen im zentralen Nervensystem kommen.

Je nach Substanz, Aufnahmeweg und Dosis kann eine Vergiftung unbehandelt innerhalb weniger Minuten zum Tode führen. Überlebt das Opfer, kann es zu verzögert auftretenden neurotoxischen Effekten und einer Poly­neuropathie kommen. Dabei treten u. a. Muskelschwäche, sensorische Störungen, Ataxie und Zuckungen auf. Eine Regeneration dauert Jahre und verläuft oft unvollständig [4].

Schnelle Antidotgabe nötig

Wird eine Organophosphatvergiftung als solche erkannt, ist schnelles Handeln erforderlich, um das Leben des Patienten zu retten bzw. Langzeitschäden zu vermeiden. Dazu stehen zwei Arten von Antidoten zur Verfügung.

Als kompetitiver Antagonist an ACh-Rezeptoren hemmt Atropin die Wirkung des Acetylcholins. Bei Erwachsenen wird eine Dosis von 2 mg empfohlen, die in regelmäßigen Abständen verabreicht wird, bis erste Anzeichen einer Atropinisierung auftreten. Dazu zählen eine trockene Haut, beschleunigter Puls und erweiterte Pupillen.

Als zweites Antidot sollte ein Oxim (z. B. Pralidoxim oder Obidoxim) gegeben werden. Wird es rechtzeitig verabreicht, können die gehemmten Enzyme reaktiviert werden. Vergeht jedoch zu viel Zeit zwischen Intoxikation und Antidotgabe, bindet das Gift irreversibel an das Enzym und inaktiviert es dauerhaft (Abb. 2). Dieser Vorgang, der auch als Alterung bezeichnet wird, kann je nach Nervengift Minuten bis Stunden dauern. Besonders schnell verläuft die Enzymhemmung bei Soman mit einer Halbwertszeit von nur 1,3 Minuten. Für Sarin wird eine HWZ von etwa drei Stunden angegeben [5].

Abb. 2: Das Organophosphat (2) bindet kovalent an das Serin des Enzyms AChE (1), nachdem es die Abgangsgruppe X abgespalten hat (3). Bei rechtzeitiger Anwendung eines Antidots wie Pralidoxim kann der inaktivierte Enzymkomplex reaktiviert werden. Vergeht zu viel Zeit, wird ein weiterer Rest des Organophosphats abgespalten (4), und das Enzym wird auf Dauer unwirksam.

Um Zuckungen und Krämpfe zu kontrollieren, kann außerdem ein Benzodiazepin gegeben werden.

Wichtig ist, dass der Patient dekontaminiert wird, damit er kein weiteres Gift resorbiert [6]. |

Literatur

[1] Munro N. Environ Health Perspect 1994;102:18

[2] Hoenig SL. Compendium of chemical warfare agents, 2006

[3] Hosseini SE et al. Rapid Commun Mass Spectrom 2016;30:2585

[4] Brunton LL, Goodman LS, Gilman A (eds). Goodman & Gilman‘s the pharmacological basis of therapeutics, 2006

[5] Vale A, Marrs TC, Rice P. Medicine 2016:44;106

[6] Balali-Mood M, Abdollahi M (eds). Basic and Clinical Toxicology of Organophosphorus Compounds, 2014

Autor

Ulrich Schreiber, Berlin, B. Sc. Chemie, erworben an der Wilhelms-Universität Münster, M. Sc. Toxikologie, erworben an der Charité Berlin.

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