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Arzneimittelversorgung

Kein Ende in Sicht

Ständige Lieferausfälle – wie aktuell von Aspirin® i. v. – gefährden die Versorgung

Die letzten Monate waren für viele deutsche Krankenhäuser zum Thema Lieferengpässe eine ganz besondere Herausforderung: So begann das 4. Quartal 2017 äußerst unerfreulich mit dem Lieferausfall eines Herstellers für Heparin® 25.000 IE/5 ml und Heparin® 7500 IE Fertigspritzen. Mangels Alternativen musste zwischenzeitlich Heparin® 100.000 IE/10 ml Multidose der Firma B. Braun verwendet werden, allerdings – wie zu erwarten – war nach wenigen Wochen die Firma B. Braun mit ihrem Produkt out of stock! | Von Hans-Peter Lipp

Während sich aktuell die Lage im „Heparin-Markt“ langsam wieder entspannt, folgt bereits die nächste Herausforderung mit der Nachricht, dass das einzige Präparat in Deutschland mit Theophyllin 200 mg/5 ml i. v. (Afpred® forte-Theo 200 mg) für mehrere Wochen nicht mehr zur Verfügung gestellt werden kann. Wer nun nicht auf Solosin® 41,6 mg/ml 15 ml Ampullen als einzige, noch in Deutschland weiterhin verfügbare parenterale Formulierung ausweichen will, muss zwangsläufig Theophyllin aus dem Ausland importieren!

Während nun zum Thema Theophyllin i. v. improvisiert werden muss, folgt gleich die nächste Hiobsbotschaft, denn das MRT-Kontrastmittel Primovist® ist bis auf Weiteres nicht lieferbar. Darüber hinaus sind verschiedene Formulierungen von Ultravist® nicht oder nur eingeschränkt zu beziehen. Bei Ultravist® ist mit Imeron® zwar eine Alternative verfügbar, doch schon stellt sich die Frage: wie lange?

Lieferprobleme bei „Flüssig-Aspirin“

Vor Kurzem hat inzwischen auch die deutsche Presseagentur (dpa) mit Stand vom 19. März 2018 das Thema Arzneimittellieferengpass aufgegriffen, da die Fa. Bayer Lieferprobleme bei „Flüssig-Aspirin“ hat. Erneut sei es zu Problemen bei der Auslieferung des Flüssigmedikaments etwa für Herz­infarkt-Patienten gekommen. Ursache seien Qualitätsmängel und der Ausfall mehrerer Produktionslinien in Frankreich. Die Firma Bayer sei zwar der einzige Anbieter dieser Formulierung, in den meisten Fällen könne sie aber durch Tabletten ersetzt werden. Tatsächlich wird seit Monaten die Auslieferung von Aspirin® i. v. für Apotheken kontingentiert.

Aspirin® i. v. beim akuten Koronarsyndrom

In einem kürzlich erschienenen Übersichtsartikel zur Vorgehensweise beim akuten Koronarsyndrom (ACS) wird im Rahmen der notwendigen therapeutischen Erstmaßnahmen bei allen Patienten mit einem Verdacht auf ein ACS – neben Morphin, Glyceroltrinitrat i. v. oder sublingual (mit Einschränkungen) und einem Tranquilizer bei Bedarf – der Einsatz von Acetylsalicylsäure (ASS) empfohlen. Bei Letzterem führen die Autoren als Standard 500 mg Acetylsalicylsäure (ASS) i. v. auf, während 300 mg ASS p. o. nur als Alternative angegeben und in Klammern gesetzt wird [2].

Diese Empfehlung trägt auch der Tatsache Rechnung, dass bei ACS-Patienten u. a. aufgrund von Übelkeit und Erbrechen im Vergleich zu einer i. v.-Gabe mit unsicheren Absorptionsverhältnissen und relativ hohen inter- und intraindividuellen Schwankungen der Plasmaspiegel zu rechnen ist [1, 5].

Zwischenzeitlich wurde im Rahmen der ACUTE-Studie geprüft, inwieweit durch ASS i. v. (250 mg und 500 mg) im Vergleich zu einer oralen Gabe (300 mg zum Kauen, Einnahme mit 200 ml Wasser) die prozentuale Thrombozytenaggregationshemmung (TAH) bei ACS-Patienten 5 Minuten nach Verabreichung des Studienmedikaments beeinflusst wird. Gemessen wurde in diesem Zusammenhang die Thromboxan-B2(TXB2)-Freisetzung nach Zusatz von Arachidonsäure als Substrat. Zu den sekundären Endpunkten dieser Studie zählten v. a. die TXB2-Bildung in den Blutplättchen nach 20 Minuten, sowie die Prostacyclin-Konzentration nach 5 und 20 Minuten, die Häufigkeit der zusammengefassten Ereignisse bestehend aus kardiovaskulärem Tod, (AMI, akuter Myokardinfarkt) und Reinfarkt sowie ischämischem Schlaganfall nach 24 Stunden, 7 und 30 Tagen.

Tab. 1: Thromboxan-B2-Plasmakonzentrationen[ng/ml] zeitabhängig nach ASS i. v. vs. p. o. (ACUTE-Studie, nach [3])
Zeitpunkt
500 mg ASS i. v.
(n = 88)
250 mg ASS i. v.
(n = 85)
300 mg ASS p. o.
(n = 97)
Ausgangswert
573,94 (7,51)
581,66 (7,93)
623,03 (6,12)
+ 5 Minuten
3,10 (5,11)
3,86 (6,57)
223,74 (7,35)
+ 20 Minuten
1,48 (4,19)
2,08 (6,30)
14,64 (14,64)

Angabe als Mittelwerte (incl. Standardabweichungen)

Während die TXB2-Bildung unter ASS i. v. nach 5 Minuten praktisch vollständig gehemmt worden war, waren unter ASS p. o. im gleichen Untersuchungszeitraum noch ca. 30% des Ausgangswerts nachweisbar (Tabelle 1). Im sekundären Endpunkt, der Abnahme der Prostacyclin-Konzentration, war unter ASS i.v. bereits nach 5 Minuten bzw. 20 Minuten der Ausgangswert um ca. 78% bzw. 82% gesenkt worden, während unter ASS p. o. zeitabhängig nur Reduktionen um ca. 32% bzw. 66% erreicht wurden. Im klinischen Endpunkt war hingegen kein Unterschied zwischen den beiden Gruppen ASS i. v. und ASS p. o. zu beobachten.

Abschließend betonen die Autoren, dass eine i. v.-Gabe von ASS deutliche Vorteile bietet. Das Ziel „time is muscle“ wird durch die parenterale Applikation und den schnelleren Wirkungseintritt aus ihrer Sicht deutlich besser und sicherer erreicht als mit einer oralen Gabe [3].

Für die Auswertung der klinischen Endpunkte (AMI, Schlaganfall, kardiovaskulärer Tod) waren die berücksichtigten Patientenzahlen letztendlich zu gering. Kritisch merken die Autoren in diesem Zusammenhang an, dass es in Deutschland im Allgemeinen sehr schwierig ist, Patienten mit akutem Myokardinfarkt für eine solche Studie zu gewinnen, da ASS i. v. derzeit sehr häufig als Erstlinien-Therapie vor dem Eintreffen in das jeweilige Krankenhaus eingesetzt wird!

Aspirin® i. v. versus Aspisol® i. v. (a. H.)

Bemerkenswert ist in diesem Zusammenhang die Tatsache, dass das derzeit in Deutschland verfügbare Präparat mit Acetylsalicylsäure zur i. v.-Anwendung tatsächlich gar keine Zulassung für die Thromboemboliebehandlung in der Kardiologie mehr hat, da sich beim Übergang des Vorgängers Aspisol® (a. H.) auf Aspirin® i. v. eine Zulassungsänderung ergab. War mit Aspisol® bis vor wenigen Jahren eine par­enterale Darreichungsform verfügbar, die beide Indikationsgebiete aufwies, (d. h. Behandlung von Schmerzen bzw. Fieber, sowie die Intervention bei systemischen Thromboembolien), änderten sich diese Vorzeichen grundlegend durch die neue Darreichungsform Aspirin® 500 mg i. v., da sie nur noch für die Behandlung von Schmerzen und Fieber zugelassen ist (Tab. 2). Als sich vor wenigen Monaten erhebliche Lieferschwierigkeiten in Verbindung mit Aspirin® i. v. abzeichneten und Kliniken nur noch kontingentiert beliefert wurden, wurde allerdings schnell klar, dass Aspirin® i. v. weiterhin in der Kardiologie gebraucht wird!

Tab. 2: Zulassungsstatus der ASS-haltigen Parenteralia Aspisol® (a. H.), Aspirin® 500 mg und Flectadol® 500 mg /1000 mg (Import-Arzneimittel, Italien)
Fertigarzneimittel
Inhalt und Formulierungen
Anwendungsgebiete
Dosierungsempfehlungen
Aspisol®(außer Handel)
DL-Lysinmono
(Acetylsalicylat)
900 mg
(entspricht 500 mg ASS)
postoperative und andere Schmerzzustände, z. B. kolikartige Schmerzen (ggf. zusammen mit einem Spasmolytikum), Hyperthermien, rheumatische Erkrankungen, Neuralgien und Neuritiden, oberflächliche Venenentzündungen (z. B. Thrombophlebitis), Verminderung von Thrombosen und Embolien nach Operationen
1 Injektionsflasche langsam i. v. (oder tief i. m.), bei sehr starken Schmerzen und zur Prämedikation bei Eingriffen: 2 Injektionsflaschen auf einmal i. v.; zur antithrombotischen Behandlung pro Tag: 1 – 2 Injektionsflaschen
Aspirin® i.v.
DL-Lysinacetylsalicylat-Glycin
1000 mg
(entspricht 500 mg ASS)
akute mäßig starke bis starke Schmerzen (falls orale Anwendung nicht angezeigt ist); akute Behandlung der Kopfschmerzphase von Migräneanfällen mit oder ohne Aura; Fieber (wenn sofortige Temperatursenkung erforderlich und orale Anwendung nicht angezeigt ist)
Schmerzen und Fieber: 1 – 2 Durchstechflaschen, maximale Tagesdosis: 10 Injektionsflaschen
Migräne: 2 Durchstechflaschen
Kinder und Jugendliche (Fieber): 0,1 – 0,25 ml/kg KG/Tag verteilt auf 2 – 3 Gaben im Abstand von 4 – 8 Stunden
Flectadol®
DL-Lysinmono
(Acetylsalicylat)
900 mg
(entspricht 500 mg ASS)
und 1800 mg
(entspricht 1000 mg ASS)
Schmerzzustände im Rahmen von muskuloskelettalen Entzündungen, Neoplasien, postoperativen oder posttraumatischen Zuständen
zur Behandlung von Schmerzen: 1 × 500 mg i. m. alle 6 – 8 Stunden bzw. 1 × 1000 mg i. v. alle 6 – 12 Stunden

Stellungnahme des pharmazeutischen Herstellers zu Aspirin® i. v.

Unter den dargestellten Vorzeichen war es zwar formal korrekt – aber für Kliniken wenig hilfreich – dass der pharmazeutische Hersteller in einer Stellungnahme darauf verwies, dass keine Zulassung von Aspirin® i. v. als Thrombozytenaggregationshemmer bei Notfallpatienten besteht und deshalb für die parenterale Schmerztherapie im Bedarfsfall auf Paracetamol, Metamizol, Parecoxib, Diclofenac oder Sumatriptan parenteral als Alternativen zurückgegriffen werden könnte.

Der pharmazeutische Hersteller hatte ordnungsgemäß den Lieferengpass an das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) gemeldet und auf die aus seiner Sicht vorhandenen Alternativpräparate verwiesen. Begründet wurden die Lieferengpässe mit Problemen in der Wirkstoffherstellung.

Während der pharmazeutische Hersteller unter formalen Gesichtspunkten also alles „richtig gemacht“ und Behandlungsalternativen aufgezeigt hatte, galt es in Krankenhausapotheken ein Organisationsverschulden in der Kardiologie zu vermeiden. Insbesondere in größeren Einrichtungen war man schon dazu übergegangen, das Import-Arzneimittel Flectadol® aus Italien zu bestellen (Tab. 2), um Notfallversorgungen sicherzustellen. Hilfreich war in diesem Zusammenhang die mittlerweile erfolgte Gesetzesänderung auf der Basis des AMVSG, die endlich eine Lagerung von Import-Arzneimitteln (nach § 73 Abs. 3 AMG) in begrenztem Umfang in Krankenhausapotheken zur Akutintervention erlaubt.

Diskussion

An den aufgezeigten Lieferschwierigkeiten wird deutlich, welche Probleme entsprechende Versorgungsengpässe im Allgemeinen und Speziellen mit sich bringen. Der Fall Aspirin® i. v. zeigt aber auch, dass die implementierte Liste des BfArM zu Lieferengpässen bei Arzneimitteln in der Klinik nur begrenzt hilfreich ist, da oft ganz andere Vorzeichen durch besondere Anwendungsgebiete und damit verbun­dene Bedarfsmengen bestehen.

Die Dringlichkeit der klinischen Praxis vor Augen, setzen Krankenhausapotheken und krankenhausversorgende Apotheken routinemäßig so schnell wie möglich alle Hebel in Bewegung, um durch Aut-idem- oder Aut-simile-Umstellungen, oder – wenn nicht anders möglich – durch Importarzneimittel oder sogar Eigenherstellungen (falls der Rohstoff überhaupt bezogen werden kann) Versorgungslücken schnellstmöglich schließen zu können, um Komplikationen in der Patientenversorgung zu vermeiden.

Leider entsteht allerdings immer mehr der Eindruck, dass Fertigarzneimittel, die „in die Jahre gekommen“ sind, in der Klinik aber weiterhin standardmäßig gebraucht werden, von Teilen der pharmazeutischen Industrie immer weniger mit dem notwendigen Interesse unterstützt werden. Teilweise kommt es – wie am Beispiel Euphylong® i. v. – zu einem „Herumreichen“ von Unternehmen zu Unternehmen, bis das Präparat dann endgültig vom Markt genommen wird. Am Ende steht in Deutschland nur noch ein Theophyllin-Präparat mit 200 mg zur i. v.-Gabe zur Verfügung, die Überforderung des Herstellers war vorprogrammiert!

Dass diese zunehmend unbefriedigende Situation zu Arzneimittellieferengpässen bis hin zur Einstellung von Produktionen in Deutschland bisher keine schwerwiegenden Folgekomplikationen für Patienten zur Folge hatte, ist sicherlich auch dem vorbildlichen und sehr zeitraubenden Einsatz vieler Kolleginnen und Kollegen vor Ort im Krankenhaus zu verdanken.

Es sind allerdings zeitnah neue Lösungsansätze zu erarbeiten, um dieser immer größer werdende Schieflage zwischen einer routinemäßig sicherzustellenden Arzneimittelversorgung im Krankenhaus einerseits und der lückenhaften Versorgungssituation andererseits entgegenzuwirken, zumal die dargestellte Gesamtproblematik mit den politisch hochgesteckten Zielen einer bestmöglichen Arzneimitteltherapiesicherheit (AMTS) in Deutschland nichts mehr zu tun hat, da im Rahmen von notwendigen Umstellungen das Risiko von Verwechslungen (z. B. durch ähnliches Aussehen [look alikes]) erhöht werden kann. Verwechslungen, die man zuvor durch mühsame Auswahl im Arzneisortiment versucht hatte, zu vermeiden. So kam es in diesem Zusammenhang beispielsweise zu einer kritischen Rückmeldung der look alikes von Zink- und Trometamol-Ampullen ein und desselben Herstellers als Folge eines Lieferengpasses. Zuvor konnten die Ampullen optisch gut voneinander unterschieden werden, da sie aus unterschiedlichen Bezugsquellen stammten [6].

In den USA hatte ein Lieferausfall von Norepinephrin sogar zu einer signifikant höheren Rate an Todesfällen auf den Intensivstationen geführt, da der Einsatz von anderen Sympathomimetika (z. B. Phenylephrin) Fehldosierungen zur Folge hatte [4]!

Ein besseres Verständnis der pharmazeutischen Industrie für die Gegebenheiten im Krankenhaus, eine transparentere Informationspolitik zu den Lieferausfällen, eine größere Vorhaltung für Einkaufsgemeinschaften bei gleichzeitig angemessener Preispolitik sowie ein engerer Informationsaustausch unter den pharmazeutischen Herstellern, die die Erarbeitung eines Ausfallkonzepts zur Folge hat, sind in diesem Zusammenhang wichtige Voraussetzungen. Abschließend sollte aber auch die Zulassung von Aspirin® i. v. wieder auf den ursprünglichen Stand von Aspisol® i. v. gebracht werden, wenn man sich der Realität in deutschen Krankenhäusern und in der Notfallmedizin nicht verschließen will. |

Literatur

[1] Russo NW, Petrucci G, Rocca B. Aspirin, stroke and drug-drug interactions. Vascular Pharmacology 2016;87:14-22

[2] Stadler S, Endemann D, Maier LS. Acute Coronary Syndrome – What should the general practitioner do? Dtsch Med Wochenschr 2017;142:994-999

[3] Zeymer U, Hohlfeld T, Vom Dahl J, et al. Prospective, randomised trial of the time dependent antiplatelet effects of 500 mg and 250 mg acetylsalicylic acid i.v. and 300 mg p.o. in ACS (ACUTE). Thromb Haemost 2017;117:625-635

[4] Vail E, Gershengorn, HB, Hua M, et al. Association Between US Norepinephrine Shortage and Mortality Among Patients With Septic Shock. JAMA 2017;317:1433-1442

[5] Vivas D, Martin A, Bernardo E, et al. Impact of Intravenous Lysine Acetylsalicylate Versus Oral Aspirin on Prasugrel-Inhibited Platelets – the ECCLIPSE-Trial. Circ Cardiovas Interv 2015: epub ahead of print

[6] Finkenzeller C, Picksack G: Look-alike-Gefahr durch einen Lieferengpass. Krankenhauspharmazie 2017;38;521-522

Autor

Prof. Dr. rer. nat. Hans-Peter Lipp, 
Leiter derUniversitätsapotheke Tübingen, Fachapotheker für Klinische Pharmazie Röntgenweg 9, 72076 Tübingen

autor@deutsche-apotheker-zeitung.de

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