Arzneimittel und Therapie

Therapie der Hämophilie A in Bewegung

In 2018 wurden bereits zwei neue Produkte zur Behandlung der Blutgerinnungsstörung zugelassen

cst | Obwohl die Hämophilie A zu den seltenen Erkrankungen zählt und nur wenige Patienten von der Blutgerinnungsstörung betroffen sind, tut sich in der Therapie derzeit Einiges. Seit Jahresbeginn sind bereits zwei neue Produkte auf den Markt gekommen. Ein PEGylierter rekombinanter Faktor VIII mit verlängerter Halbwertszeit, der den fehlenden Gerinnungsfaktor VIII ersetzt, und ein monoklonaler bispezifischer Antikörper mit einem völlig neuen Wirkmechanismus zur Behandlung von Patienten mit Inhibitoren.

Hämophilie A – auch als „Bluterkrankheit“ bekannt – ist eine seltene Störung der Blutgerinnung, die auf einem absoluten oder relativen Mangel an Gerinnungsfaktor VIII beruht. In Deutschland leben schätzungsweise 4000 Patienten mit der angeborenen Gerinnungsstörung. Meist ist die Krankheit erblich bedingt. Da die genetischen Defekte das X-Chromosom betreffen, tritt die Hämophilie A nur bei Jungen und Männern auf. Frauen können allerdings Träger der Mutation sein und die Blutgerinnungsstörung über Generationen weitervererben.

Unbehandelt schwere Folgen

Das klinische Erscheinungsbild korreliert mit der Faktor-VIII-Konzentration im Blut: Je weniger funktionaler Faktor VIII vom Körper produziert wird, umso schwerer verläuft die Hämophilie. Schwer zu stillende traumatische und spontane Blutungen – insbesondere in die Gelenke – sind die Folge des angeborenen Faktormangels. Unbehandelt haben die Blutungen gravierende Auswirkungen: Sie können lebensbedrohlich sein und zu langfristigen Gelenkschäden führen.

Fortschritte in der Therapie

In den letzten Jahrzehnten konnten in der Therapie der Hämophilie ständig neue Fortschritte erzielt werden, sodass betroffene Patienten mittlerweile – zumindest in entwickelten Ländern wie Deutschland – ein fast normales Leben führen können. Grundlage der Therapie ist es nach wie vor, den fehlenden Gerinnungsfaktor zu ersetzen. Dazu wurden ursprünglich vor allem Faktor-VIII-Konzentrate eingesetzt. Nicht zuletzt wegen des großen Skandals in den 1980er-Jahren, bei dem sich viele Patienten mit HIV infizierten, werden diese aus menschlichen Blutprodukten gewonnenen Präparate jedoch immer seltener verwendet. Dank der Biotechnologie stehen mit einer Vielzahl an rekombinanten Produkten mittlerweile sicherere Alternativen zur Verfügung (s. Tabelle): Diese bergen kein Risiko einer Ansteckung mit Pathogenen.

Tab.: Präparate zur Behandlung der Hämophilie A (angeborener Faktor-VIII-Mangel) mit und ohne Inhibitoren im Überblick [Quelle: Europäische Arzneimittelagentur (EMA), Paul-Ehrlich-Institut (PEI), Rote Liste]
Handelsname (Beispiele)
Wirkstoff
Zulassung
Hämophilie A
Faktor-VIII-Konzentrate
Beriate®, Fahndi®, Faktor VIII SDH® Intersero, Haemoctin®, Immunate®, Octanate®, Voncento®, Wilate®
Blutgerinnungsfaktor VIII vom Menschen
1983 bis 2013
Rekombinante Faktor-VIII-Präparate
ReFacto AF®
Moroctocog alfa
April 1999
Helixate® NexGen
Kogenate®Advate®
Iblias®
Kovaltry®
Octocog alfa
August 2000
August 2000
März 2004
Februar 2016
Februar 2016
NovoEight®
Turoctocog alfa
November 2013
Nuwiq®Vihuma®
Simoctocog alfa
Juli 2014
Februar 2017
Afstyla®
Lonoctocog alfa
Januar 2017
Rekombinante Faktor-VIII-Präparate mit verlängerter Halbwertszeit
Elocta®
Efmoroctocog alfa (rekombinanter humaner Gerinnungsfaktor VIII, Fc-Fusionsprotein)
November 2015
Adynovi®
Rurioctocog alfa pegol (Octocog
alfa verknüpft mit Polyethylenglykol)
Januar 2018
Hämophilie A mit Inhibitoren
NovoSeven®
Eptacog alfa (Rekombinanter Faktor VII)
Februar 1996
FEIBA NF® (factor eight ­inhibitor bypassing activity)
aktivierter Prothrombinkomplex (mit Faktor VIII-Inhibitor-­Bypassing-Aktivität angereicherte Humanplasmafraktion)
Dezember 2005
Hemlibra®
Emicizumab (monoklonaler bispezifischer Antikörper)
Februar 2018

Längere Wirkdauer

Die neueste Entwicklung sind rekombinante Gerinnungsfaktoren mit verlängerter Halbwertszeit. Eine längere Wirkdauer kann auf verschiedenen Wegen erreicht werden, beispielsweise durch kovalente Fusionierung mit einem Fc-Fragment von Immunglobulin G1, wie es bei dem seit 2016 erhältlichen Elocta® (Efmoroctocog alfa) der Fall ist. Ein weiterer Ansatz ist die kontrollierte PEGylierung des rekombinanten Faktor VIII Octocog alfa mit Polyethylenglykol (PEG). So auch bei dem neu zugelassenen Präparat Adynovi® (Rurioctocog alfa pegol), das im Vergleich zum konventionellen rekombinanten Faktor VIII eine 1,4- bis 1,5-fach längere Halbwertszeit aufweist. Da Patienten häufig eine prophylaktische Therapie anwenden und dann mehrmals wöchentlich intravenös injizieren müssen, besteht die Hoffnung, dass halbwertszeitverlängerte Produkte eine geringere Injektionsfrequenz ermöglichen. Lange werden die beiden bereits verfügbaren Produkte aber wohl nicht alleine bleiben. Weitere stehen in den Startlöchern: Damoctocog alfa pegol und Turoctocog alfa pegol wurden bereits in den USA und in Europa zur Zulassung eingereicht.

Abb.: Bei Patienten mit Hämophilie A muss der angeborene Mangel an Blutgerinnungsfaktor VIII ausgeglichen werden, damit die Gerinnungskaskade ablaufen kann und Blutungen vermieden bzw. gestoppt werden können: Entweder durch eine Ersatztherapie mit (rekombinanten) Faktor-VIII-Präparaten oder – falls neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) vorliegen – auf alternativem Weg durch Bypass-Präparate. Der bispezifische Antikörper Emicizumab stellt ein neues Wirkprinzip dar: Faktor X und Faktor IXa werden in räumliche Nähe gebracht. So wird unter Umgehung von Faktor VIII aktivierter Faktor X (Xa) gebildet.

Wirkverlust durch Hemmkörper

Ungefähr jeder dritte Patient mit einer schweren Hämophilie entwickelt Hemmkörper gegen exogen zugeführte Gerinnungsfaktoren. Diese neutralisierenden Antikörper, auch Inhibitoren genannt, vermindern die Wirksamkeit der Ersatztherapie dann oft so sehr, dass ein anderer Ansatz gewählt werden muss, um Blutungen zu vermeiden oder zu stoppen. Hier werden sogenannte Bypass-Präparate eingesetzt, die die Blutgerinnungskaskade über das extrinsische System aktivieren und das intrinsische System „umgehen“. Rekombinanter Faktor VII und aktivierter Prothrombinkomplex werden seit vielen Jahren eingesetzt.

Neuer Wirkansatz

Ein völlig neuer Wirkansatz zur Behandlung von Patienten mit Hämophilie A mit Inhibitoren steht nun mit Hemlibra® (Emicizumab) zur Verfügung: Der monoklonale bispezifische Antikörper aktiviert das intrinsische System, indem er gleichzeitig an Faktor IXa und Faktor X bindet (s. Abbildung). Als Antikörper kann der Wirkstoff subkutan injiziert werden – im Gegensatz zu den anderen Therapien, die intravenös appliziert werden müssen. Emicizumab ist zugelassen zur Routineprophylaxe von Blutungsereignissen bei Patienten mit Hämophilie A und Faktor-VIII-Hemmkörpern in allen Altersgruppen und wird einmal wöchentlich angewendet. Für Patienten könnte diese neue Therapie einen Vorteil bedeuten: Rekombinanter Faktor VII ist nicht zur Routineprophylaxe zu­gelassen, und aktivierter Prothrombinkomplex muss mehrmals wöchentlich injiziert werden. Wie bei den anderen Therapien sind allerdings auch unter Emicizumab thrombotische Ereignisse als unerwünschte Nebenwirkungen möglich. |

Quelle

National Heart, Lung and Blood Institute. What is hemophilia. https://www.nhlbi.nih.gov/health-topics/hemophilia, Abruf am 28. Februar 2018

Srivastava A et al. Guidelines for the management of hemophilia. Haemophilia 2013;19(1):e1-47

World Federation of Hemophilia. Report on the Annual Global Survey 2015. Oktober 2016. www1.wfh.org/publication/files/pdf-1669.pdf, Abruf am 28. Februar 2018

Balkaransingh P, Young G. Novel therapies and current clinical progress in hemophilia A. Ther Adv Hematol 2018;9(2):49-61

Launch Pressekonferenz Adynovi®. 22. Februar 2018

Fachinformation Adynovi® (Rurioctocog alfa pegol). Stand Dezember 2017

Fachinformation Hemlibra® (Emicizumab). Stand März 2018

Fachinformation NovoSeven® (Eptacog alfa). Stand Dezember 2016

Fachinformation FEIBA NF® (Aktivierter Prothrombinkomplex). Stand Dezember 2017

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