Interpharm 2018 – Alleskönner PPI

PPI – Bereicherung oder Gefahr?

Indikationsgerechter Einsatz lässt zu wünschen übrig

cel | Wie lange gibt es PPI? Zumindest Omeprazol feiert bald einen runden Geburtstag – den 30. Bereits seit 1989 bereichert es die Therapie im Bereich der Säureblockade. Doch ist Omeprazol wirklich eine Bereicherung oder eher eine Gefahr für die Patienten? Wertvoll sind Protonenpumpeninhibitoren sicherlich, allerdings nur für bestimmte Indikationen. Das Problem ist, wie auch in anderen Bereichen der Pharmakologie, das ärztliche Verordnungsverhalten. Das lässt bei einigen Medizinern hinsichtlich der Leitlinienkonformität durchaus zu wünschen übrig. Das machten Prof. Dr. Martina Düfer, Isabel Waltering und Dr. med. Tobias Nowacki bei der Interpharm in Berlin am vergangenen Wochenende deutlich.

Prof. Dr. Martina Düfer startete zunächst mit einer gründlichen Einführung zu Protonenpumpeninhibitoren. In Deutschland sind derzeit neben Omeprazol, Esomeprazol, Pantoprazol, Lansoprazol auch Deslansoprazol und Rabeprazol im Markt. Beginnend 2009 wurden Omeprazol, Esomeprazol und Pantoprazol partiell aus der Verschreibungspflicht entlassen und stehen Patienten seither auch im Rahmen der Selbstmedikation zur Verfügung. Die maximale Therapiedauer umfasst hier zwei Wochen. Suchen Patienten jedoch eine sofortige Linderung ihrer Beschwerden, können das Omeprazol & Co. nur in begrenztem Maße leisten: Die Wirkung beginnt zwar bereits nach einigen Stunden, doch es dauert drei bis fünf Tage, bis die maximale Wirksamkeit erreicht wird, erklärte Düfer.

PPI sind wertvolle Arzneimittel

In vielen Bereichen haben Protonenpumpeninhibitoren einen wertvollen therapeutischen Stellenwert (Tab.). Düfer nennt hier beispielhaft den prophylaktischen Einsatz bei Gabe schleimhautschädigener Arzneimittel wie NSAR. Auch bei der Eradikation von Helicobacter pylori oder schwerer Reflux-Erkrankungen sind sie unverzichtbar. Was Ärzte und Patienten an der Substanzgruppe schätzen, ist die lange Wirkdauer und eine effektivere Säuresekretionshemmung als sie durch klassische Antazida oder H2-Rezeptorantagonisten, beispielsweise Ranitidin, erreicht werden. Häufig genügt aufgrund der irreversible Blockade der Protonenpumpen eine einmal tägliche Verabreichung. Doch auch wenn PPI äußerst selektiv wirken, hinsichtlich Interaktionen sind die H+/K+-ATPase-Inhibitoren mitnichten völlig unproblematisch.

Tab.: PPI – Indikationen, Therapiedauer und Tagesdosen
Esomeprazol
Lansoprazol
Omeprazol
Pantoprazol
Rabeprazol
Ulcus
20 mg
2-4 W
4-8 W
30 mg
2-4 W
4-8 W
20-40 mg
2-4 W
4-8 W
20-80 mg
2-4 W
4-8 W
20 mg
4-8 W
6-12 W
Gastroösophageale Refluxkrankheit (GERD)
40 mg
4 W
15-30 mg
4 W
10-40 mg
4 W
20-80 mg
2-4 W
20 mg
4 W
Refluxösophagitis
10-40 mg
4-8 W
15-30 mg
4-8 W
10-40 mg
4-8 W
20-40 mg
4-8 W
20 mg
4-8 W
Prophylaxe Reflux
20-40 mg
15-30 mg
20-40 mg
20-40 mg
10-20 mg
Prophylaxe NSAR-Ulcus
20-40 mg
15-30 mg
20-40 mg
20 mg
Helicobacter-pylori-Eradikation
20-40 mg
30-60 mg
10-40 mg
80 mg
40 mg
Zollinger-Ellison-Syndrom
80-160 mg
30-180 mg
10-120 mg
20-160 mg
60-120 mg

Düfer beschrieb vor allem zwei Schwierigkeiten: PPI könnten die Resorption anderer Pharmaka beeinträchtigen. Als Klassiker nannte Düfer hier die bei HIV-Patienten eingesetzten Protease-Inhibitoren oder Azol-Antimykotika. Wobei es auch hier eine Ausnahme gibt: Die Aufnahme von Fluconazol hemmen PPI nicht. Genau andersrum verhält sich laut Düfer die Interaktion mit dem Herzglykosid Digoxin. Hier verbessern die Säuresekretionshemmer dessen Resorption, erhöhen die Bioverfügbarkeit und somit die Plasmaspiegel. Unabhängig von den kardialen Wirkungen sind erhöhte Digoxinspiegel auch für den Gastrointestinaltrakt von Bedeutung. Denn das Herzglykosid kann als unerwünschte Arzneimittelwirkung wiederum Magenschmerzen verursachen und so ein Nichtansprechen der Protonenpumpeninhibitoren suggerieren.

Eine Frage der Dosis: Interaktion Omeprazol und Clopidogrel

Ein zweiter Interaktionsmechanismus betrifft den CYP-Metabolismus der Substanzgruppe. PPI hemmen, in unterschiedlichem Ausmaß, CYP2C19 und CYP3A4. Immer wieder für Verunsicherung sorgt in diesem Zusammenhang die Wechselwirkung mit Clopidogrel. Clopidogrel muss als Prodrug zunächst aktiviert werden – ein wichtiger Schritt in dieser Bioaktivierung erfolgt über das von PPI gehemmte CYP2C19. Wie schätzt die habilitierte Apothekerin diese Wechselwirkung ein, ist sie klinisch überhaupt relevant? Ob es zu einer Änderung der Thrombozytenaggregationshemmung durch die Wechselwirkung zwischen PPI mit Clopidogrel kommt, ist laut Düfer nicht so einfach zu beantworten. Denn: „Bei der Wechselwirkung mit Clopidogrel unterscheiden sich die einzelnen Protonenpumpenhemmer,“ erklärt Düfer. In der Tat könne die gleichzeitige Gabe von Omeprazol die Clopidogrel-Effektivität hinsichtlich der Plättchenhemmung reduzieren, „allerdings erst bei relativ hohen Dosen von Omeprazol“, relativiert Düfer. „Eine tägliche Einnahme von 80 mg Omeprazol halbiert den Effekt von Clopidogrel.“ Unbedenklich und vernachlässigbar ist nach Ansicht Düfers die Interaktion jedoch bei niedriger dosiertem Omeprazol genauso wie bei Pantoprazol. Um die Wechselwirkung zu umgehen, könne man auch eine alternative Säurehemmung mit H2-Rezeptorantagonisten oder Antazida abwägen. Düfer gibt hier allerdings zu bedenken, dass H2-Rezeptorantagonisten oder Antazida unter Umständen nicht reichten, um die benötigte, effektive Säuresekretionshemmung zu erzielen.

50 Prozent der PPI nicht indikationsgerecht verordnet

Werden PPI zu willkürlich verordnet? Dieser Frage widmeten sich Apothekerin Isabel Waltering, PharmD, und Dr. Tobias Nowacki, Facharzt für Innere Medizin und Gastroenterologie sowie Oberarzt an der Medizinischen Klinik am Universitätsklinikum Münster. Sie zeigten recht eindrucksvoll, dass das angeprangerte ärztliche Verordnungsverhalten keine reine abenteuerliche Unterstellung ist. Denn obwohl es bei Protonenpumpenhemmern keine Erweiterung der Indikation gab, stiegen laut Waltering überraschenderweise die Verschreibungen. Laut Arzneimittelverordnungsreport 2016 wurde statistisch gesehen jedem zehnten gesetzlich Versicherten eine Tagesdosis PPI verordnet. „Was ist da los?“ fragt die Apothekerin. „Oder exakter: Was ist hier bei den Ärzten los? Denn diese verordnen die PPI.“ Nowacki hat folgende Erklärung: „Die Indikation stimmt nicht!“ Daten aus 2006 zeigten, dass fast 50 Prozent der Protonenpumpeninhibitoren-Verordnungen nicht indikationsgerecht gewesen seien. Auch Beispiele hatte das Apotheker-Arzt-Duo dazu mitgebracht: „Es gibt keine Evidenz für den Einsatz von Omeprazol bei Asthma, dennoch wird es in dieser Indikation verschrieben.“ Auch die Anwendungen bei Reizmagen oder prophylaktisch bei Stress ­seien nicht belegt, so Nowacki. Ebenso wenig sei die Thrombozytenaggregationshemmung mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure per se eine Indi­kation für eine Komedikation mit einem PPI.

Problematisch ist auch nach wie vor ein anderer Punkt. Neben der nicht indikationsgerechten Verordnung, würden PPI im Therapieplan häufig un­kritisch dauerhaft übernommen und nach Entlassung des Patienten aus dem Krankenhaus nicht wieder abgesetzt, gibt Waltering zu bedenken. „Bei mehr als der Hälfte der Patienten wird auch nach drei Jahren nicht geschaut, ob der PPI überhaupt noch Sinn macht“, erklärte Waltering. Allerdings: von einem „wilden, unüberlegten Absetzen“ hält die Apothekerin genau so wenig. „Machen Sie eine saubere Analyse. Es ist unsere Aufgabe, sehr genau zu evaluieren: Bestand eine Indikation und gibt es auch aktuell noch eine therapeutische Notwendigkeit für den PPI?“ Als Tipp zum ­Absetzen erklärt Nowacki: „Meist ist langsames Ausschleichen besser als das Arzneimittel einfach abrupt weglassen“. Hier steige die Gefahr eines Acid Rebounds. Man könne zum Beispiel zunächst für eine Woche die Dosis halbieren – „bitte die Tablette nicht teilen“, wirft Waltering ein –, dann den PPI für eine weitere Woche nur noch jeden zweiten Tag verabreichen und schließlich einen Auslassversuch starten.

Abends oder morgens nehmen?

Was sollen Apotheker ihren – zahlreichen – PPI-Patienten empfehlen, wann sollen diese den „Magenschutz“ am besten einnehmen: abends oder morgens? Waltering: „Die Einnahme vor dem Abendessen, aber bitte eine Stunde vorher, macht dann Sinn, wenn der Patient über nächtlichen Reflux klagt.“ Eine prinzipielle abendliche Gabe erachtet sie nicht für zwingend. Wichtig sei bei diesen Patienten allerdings auch, dass Apotheker darauf hinweisen, dass große Mahlzeiten, Alkohol oder Rauchen die nächtlichen Beschwerden verschärfen können. Manchen Patienten könne auch bereits mit einem hochgestellten Kopfteil am Bett Erleichterung verschafft werden.

Auch auf viel diskutierte Nebenwirkungen gingen die Apothekerin und der Arzt kurz ein. PPI werden in Zusammenhang mit einem erhöhten Risiko für Frakturen des Unterschenkelhalses und der Wirbelkörper in Verbindung gebracht. Hier sei noch vieles unklar, so Nowacki. Das erhöhte Frakturrisiko beziffert der Mediziner mit dem Faktor 1,4. „Aber warum treffen die Frakturen ausgerechnet den Unterschenkelhals und die Wirbelkörper, warum Frauen häufiger als Männer?“, fragte der Mediziner. Darauf gebe die Wissenschaft derzeit noch keine Antworten.

Am Schluss sind sich die drei PPI-Experten einig: Generell sind Protonenpumpeninhibitoren gut verträglich. „Weniger der PPI als die Indikation ist das Problem“, fasst Nowacki zusammen. |

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