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Rezeptur

Gerührt, und nicht ...

Automatische Rührsysteme Topitec® und Unguator® im Vergleich

Aus der Rezeptur sind sie in den meisten Apotheken kaum noch wegzudenken: Automatische Rührsysteme zur Herstellung vor allem halbfester Rezepturen. Richtig bedient können so reproduzierbar Rezepturen von hoher Qualität auf hygienisch vorteilhaftem Weg hergestellt werden. Die beiden konkurrierenden Systeme sind der Topitec® (Firma Wepa Apothekenbedarf GmbH & Co. KG) und der Unguator® (Firma Gako® Konietzko). Beide Rührsysteme sind seit den neunziger Jahren des vergangenen Jahrtausends auf dem Markt. Seitdem wurden sie ständig weiterentwickelt, um auch mit neuen Anforderungen z. B. in Bezug auf die computergestützte Dokumentation Schritt zu halten. | Von Kirsten Seidel

Das grundlegende Prinzip beider Systeme ist dabei jedoch unverändert geblieben und weist sowohl Gemeinsamkeiten als auch Unterschiede auf. Bei beiden Geräten werden die zu vermischenden Bestandteile gemeinsam mit einem Rührwerkzeug in die Kruke eingeführt, die Kruke wird verschlossen und die Zubereitung wird gerührt, wobei der ­Anwender Geschwindigkeit und Rührdauer festlegt. Nach Prüfung der Zubereitung kann diese dann direkt im Herstellungsgefäß an den Patienten abgegeben werden. Unterschiede existieren dabei vor allem im konkreten Design der entsprechenden Spenderdose sowie des Rührwerkzeugs.

Die Entwicklung über die Gerätegenerationen

Die ersten Geräte (Topitec® basic und Unguator® B/R ) waren so aufgebaut, dass das jeweilige System zwar den Rührer in der vorgegebenen Geschwindigkeit bewegte – das Heben und Senken der Kruke zur gleichmäßigen Durchmischung des Inhaltes war jedoch Aufgabe des Anwenders. Dies wurde jedoch schon mit der nächsten Generation (Topitec® automatic bzw. Unguator® e/s) verändert: Seitdem können die Rührsysteme nach der Programmierung eine Zubereitung rühren, ohne dass weitere Eingriffe des Anwenders nötig sind. Für diese Gerätegenerationen existieren keine detailliert voreingespeicherten Programme; der Anwender ist selbst dafür zuständig, geeignete Kombinationen aus Rührgeschwindigkeit und Rührdauer zu wählen. Das Hinterlegen von Parametern für konkrete Rezepturen in den Geräten einerseits und andererseits die Möglichkeit der Anbindung an Dokumentationssoftware war dann schließlich der nächste Schritt, der einerseits mit dem Topitec® touch und andererseits mit dem Unguator® 2100 und dem späteren Unguator® QMS gegangen wurde (Abb. 1 und Abb. 2). Die neuesten Geräte beider Hersteller (Topitec® expert und Gako® unguator pro) bieten sogar die Möglichkeit des Internetzugriffs. Seitens der Gako® Konietzko GmbH gab es zudem eine Art Neuauflage der älteren Geräte: Im überarbeiteten Design und inklusive der Möglichkeit elektronischer Dokumentation wurden der Gako® Unguator basic und der Gako® Unguator EMP neu eingeführt, die im sonstigen Funktionsumfang an den Unguator® B/R (manueller Hub) und e/s (automatischer Hub) erinnern. Es sind keine Rührprogramme im Gerät hinterlegt, diese können allerdings über Software-Anbindung aufgerufen werden.

Foto: Wepa Apothekenbedarf GmbH & Co KG
Abb. 1: Topitec®. Die Topitec®-Modelle basic, automatic und touch (von links).
Foto: Gako® Konietzko GmbH
Abb. 2: Unguator®. Die Unguator®-Modelle B/R, e/s, 2100 (oben, von links) und QMS, E Gako® Unguator® basic und EMPM, Gako® Unguator® pro (unten, von links).

Um einen Eindruck zur Verbreitung der verschiedenen Gerätetypen und Gerätegenerationen in den Apotheken zu erhalten, wurde Ende 2016 im Bereich der Apothekerkammer Schleswig-Holstein eine Umfrage zur Nutzung automatischer Rührsysteme durchgeführt. 53 Fragebögen wurden ausgewertet, wobei nicht auszuschließen ist, dass zum Teil mehrere Fragebögen aus einer Apotheke stammen. Das Ergebnis wird

in Abbildung 3 gezeigt. Viele Apotheken arbeiten mit Geräten früherer Generationen, bei denen der Anwender die Parameterwahl sachkundig vornehmen muss. Nur in einer der teilnehmenden Apotheken war kein auto­matisches Rührsystem vorhanden.

Abb. 3: Verteilung der Rührsysteme verschiedener Hersteller und Generationen auf Apotheken in Schleswig-Holstein, die an einer entsprechenden Umfrage teilgenommen haben.

Vorbereitung der Herstellung

Einwaagereihenfolge
Um zu verhindern, dass der Wirkstoff an der Krukenwand oder der Werkzeugwelle haftet, sollte der Wirkstoff immer in Grundlage eingebettet werden (sogenannte Sandwich-Einwaage). Zudem sollte sich der Wirkstoff weder komplett an der Krukenwand noch in der Mitte der Kruke (der späteren Position der Werkzeugwelle) befinden, um so eine gleichmäßige Verteilung zu ermöglichen. Dies ist umso besser umzusetzen, je weniger Wirkstoff eingearbeitet werden muss. Flüssige Bestandteile werden grundsätzlich als letztes eingewogen. Um bei den Unguator® Kruken die Dichtigkeit auch bei größeren Flüssigkeitsmengen abzusichern, wird empfohlen, die Grundlage besonders gründlich an die Dichtungslippe um den Krukenboden herum zu streichen.

Luft entfernen
Vor dem Rührvorgang sollte grundsätzlich die Luft aus der Kruke entfernt werden. Hierzu wird der Krukenboden in Richtung des Krukendeckels verschoben (eventuell mit leicht schaukelnden Bewegungen vor allem beim Topitec®). Hierauf zu verzichten hätte besonders bei weichen Zubereitungen (Basiscreme DAC oder anionische hydrophile Creme DAB) eine starke Volumenzunahme zur Folge, wodurch es zum Austreten der Zubereitung aus der Kruke kommen kann – entweder schon während des Rührvorgangs oder aber beim ersten Öffnen der Kruke durch den Patienten.

Verarbeitung suspendierter Wirkstoffe
Sollen Zubereitungen mit suspendierten Wirkstoffen hergestellt werden, ist besonderes Augenmerk auf die Qualität des Wirkstoffes und das Anreiben zu legen. Als Ausgangsstoffe sollten möglichst Rezepturkonzentrate mikronisierter Arzneistoffe in einer geeigneten Grundlage verwendet werden. Gerade im Falle leicht agglomerierender Substanzen wird so die gleichmäßige Verteilung erleichtert. Existieren entsprechende Stammverreibungen nicht im Handel (und bietet sich auch eine Eigenherstellung nicht an), so sollten zumindest mikronisierte Arzneistoffe verwendet werden, da im automatischen Rührsystem keine Zerkleinerung der Teilchen erfolgt. Bei der Verarbeitung in einer Fantaschale würden diese Arzneistoffe grundsätzlich (mit der Grundlage oder einem geeigneten Nicht-Lösemittel) angerieben werden. Auch in automatischen Rührsystemen sollte auf diesen Schritt nicht ohne Weiteres verzichtet werden. Für die Vorgehensweise bzw. Notwendigkeit muss zwischen den Gerätetypen differenziert werden:

Im Topitec® ist für viele Arzneistoffe kein gesonderter Anreibevorgang nötig (vergleiche Herstellerempfehlungen). In besonders schwierigen Fällen wird jedoch bisher ein Anreiben in der Fantaschale empfohlen (z. B. Erythromycin in ­Linola®), bevor die weitere Verarbeitung im Rührsystem erfolgt. Laut neuester Rezepturhinweise ist es jedoch durch das Design der Mischscheiben der zweiten Generation möglich geworden, auch direkt im Rührsystem anzureiben (z. B. hydrophile Prednicarbat-Creme 0,15%, NRF 11.144.). Weitere Untersuchungen hierzu laufen.

Im Unguator® wird ein Anreiben in der Kruke für alle Suspensionsrezepturen empfohlen, bei denen der Wirkstoffgehalt unter 2% liegt. Hierzu wird etwa ein Drittel der Grundlage in der Kruke vorgelegt, der Wirkstoff ergänzt und mit etwas Grundlage bedeckt. Der Krukenboden wird in der untersten Position belassen (Ausnahme: Grundlagen, in die sehr leicht Luft eingearbeitet wird, wie Basiscreme DAC; hier wird auch vor dem Anreiben die Luft entfernt und der Krukenboden durch den Rührprozess erneut in die unterste Position gedrückt) und der Rührvorgang wird gestartet. Hierfür muss der Standardflügelrührer verwendet werden, der sich dann in Verbindung mit der gesamten zur Verfügung stehenden Krukenwand vergleichbar zu Pistill und Kartenblatt verhält. Sobald der Anreibevorgang zufriedenstellend abgeschlossen ist, kann die restliche Grundlage ergänzt werden und der Hauptrührvorgang wird gestartet.

Zu schmelzende Bestandteile
Es ist möglich, Bestandteile wie Emulgatoren, Wachse oder auch Vaselin direkt in der Spenderdose aufzuschmelzen. Hierzu gibt es zwei Möglichkeiten: Sofern auch erwärmtes Wasser eingearbeitet werden soll, kann dieses ebenfalls in die Kruke gegeben werden und das Schmelzen kann in der Mikrowelle erfolgen. Dies funktioniert nicht in Abwesenheit von Wasser. Es gibt jedoch auch Einsätze für das Wasserbad, die die Kruken gegen ein Umfallen sichern, sodass das Aufschmelzen im Wasserbad erfolgen kann. In einigen Fällen ist es auch ausreichend, nur das Wasser zu erhitzen und zu den ungeschmolzenen Bestandteilen in die Kruke zu geben. Das warme Wasser sorgt dann in Kombination mit den Scherkräften ebenfalls dafür, dass eine homogene Zubereitung entsteht.

Parameterauswahl

Durchschnittlich gaben die Teilnehmer der genannten Umfrage an, etwa 80% der anfallenden Rezepturen im Rührsystem herzustellen. Insgesamt 61% der befragten Anwender müssen dabei (aufgrund des vorhandenen Gerätes) selbst geeignete Parameter zur Herstellung der Rezepturen auswählen. Hierfür stehen als Quellen zur Auswahl:

  • Systemparametertabellen der Gerätehersteller
  • veröffentlichte Rührempfehlungen zu konkreten Rezep­turen (im mitgelieferten Handbuch, ergänzt auf der jeweiligen Homepage der Gerätehersteller)
  • direkter Kontakt zum Gerätehersteller über Telefon oder E-Mail

Der Aufbau der Systemparametertabellen ist je nach Gerätehersteller grundlegend unterschiedlich, teilweise existieren auch Unterschiede innerhalb der Gerätegenerationen. Rührempfehlungen existieren vor allem für Rezepturen, die im Rahmen der ZL-Ringversuche untersucht werden, sind aber nicht auf diese beschränkt. Sie werden zudem regelmäßig aktualisiert. Einen Großteil der Herstellerempfehlungen nehmen zudem Rezepturen mit „Problemwirkstoffen“ ein.

Rezepturbeispiele

Mit den automatischen Rührsystemen können nicht nur Cremes und Salben, sondern auch Gele, Emulsionen und Schüttelmixturen hergestellt werden. Auch das Kaltrühren von Zubereitungen mit aufgeschmolzenen Bestandteilen ist möglich. Für sehr flüssige Zubereitungen ist es allerdings häufig sinnvoll, die Rezeptur nach der Herstellung im Rührsystem in ein anderes Packmittel (beispielsweise eine Flasche) abzufüllen. Beispielhaft werden in Tabelle 1 und Tabelle 2 die Parameter für einige Rezepturen unterschiedlicher Art verglichen. Die Auswahl umfasst dabei Empfehlungen aus Ringversuchen, die sowohl anspruchsvolle Rezepturen (intensiver Anreibevorgang, galenisch anspruchsvolle Grundlagen wie Kühlcreme DAB) als auch einfache Rezepturen beinhalten. Auch die Herstellung eines Gels in den verschiedenen Systemen wird beispielhaft gezeigt.

Tab. 1: Vergleich der Rührparameter laut Herstellerempfehlungen für die verschiedenen Generationen des Topitec® anhand von Rezepturen aus den ZL-Ringversuchen. Grün dargestellte Rührparameter stehen dabei in Übereinstimmung mit der Systemparametertabelle, rote Rührparameter weichen von den Standardwerten ab.
Rezeptur
Topitec®
basic/automatic
touch
Betamethasonvalerat, mikr. 0,1 g
Kühlcreme DAB 98,9 g
Citronensäurelösung 1,0 g
Einwaage im Sandwich; Citronensäurelösung am Schluss;
Rührvorgang: 06:00 min bei 700 U/min
Einwaage im Sandwich; Citronensäurelösung am Schluss;
Rührvorgang: „Creme fest“
Clotrimazol, mikr. 1,0 g
ger. Wasser 20,0 g
Unguentum Cordes ad 100,0 g
Einwaage im Sandwich; Wasser am Schluss;
zweistufiger Rührvorgang:1. 00:30 min bei 500 U/min2. 05:00 min bei 1500 U/min
Einwaage im Sandwich; Wasser am Schluss;Rührvorgang: „Salbe“
Harnstoff 2,25 g
Milchsäure 90% 0,3 g
Natriumlactat-Lösung 50% 1,2 g
anionische hydrophile Creme ad 30,0 g
Einwaage im Sandwich; Lactatpuffer am Schluss;
Rührvorgang: 03:00 min bei 1000 U/min
Einwaage im Sandwich; Lactatpuffer am Schluss;
Rührvorgang: „Creme weich“
Metronidazol, mikr. 0,375 g
Propyplenglycol 2,5 g
Na-EDTA 0,05 g
Trometamol 0,125 g
Carbomer 50000 0,25 g
Kaliumsorbat 0,05 g
ger. Wasser ad 50,0 g
erst Propylenglycol, dann feste Bestandteile, dann Wasser einwiegen; durch Schwenken benetzen;
Rührvorgang: 04:00 min bei 500 U/min
Gel ausquellen lassen
erst Propylenglycol, dann feste Bestandteile, dann Wasser einwiegen; durch Schwenken benetzen;
Rührvorgang: „Gel“
Gel ausquellen lassen
Prednisolon, mikr. 0,125 g (oder Verreibung 1:10 1,25 g)
Salicylsäure, mikr. 2,50 g (oder Verreibung 50% mit Vaselin 5,0 g)
Wollwachsalkoholcreme DAB ad 50,0 g
Herstellung aus Verreibungen:
Einwaage im Sandwich;04:00 min bei 700 U/min Herstellung aus mikrofeinen Rezeptursubstanzen:Wirkstoffe in der Fantaschale mit einem Teil der Grundlage anreiben;
Einwaage im Sandwich;Rührvorgang: 04:00 min bei 700 U/minabschließend Dreiwalzenstuhl
Herstellung aus Verreibungen:
Einwaage im Sandwich;;04:00 min bei 700 U/minHerstellung aus mikrofeinen Rezeptursubstanzen:Wirkstoffe in der Fantaschale mit einem Teil der Grundlage anreiben
Einwaage im Sandwich;Rührvorgang: „Creme fest“abschließend Dreiwalzenstuhl
Tab. 2: Vergleich der Rührparameter laut Herstellerempfehlungen für die verschiedenen Generationen des Unguator® anhand von Rezepturen aus den ZL-Ringversuchen. Grün dargestellte Rührparameter stehen dabei in Übereinstimmung mit der Systemparametertabelle, rote Rührparameter weichen von den Standardwerten ab. Orange Parameter entsprechen den Standardparametern für anspruchsvolle Rezepturen.
Rezeptur
Unguator®
B/R
e/s
2100
QMS
Betamethasonvalerat, mikr. 0,1 g
Kühlcreme DAB 98,9 g
Citronensäure-lösung 1,0 g
Standardflügelrührer;gekühlte Grundlage;
Wirkstoff in 30% Grundlage einbetten;
Rührvorgang 1: 01:50 min bei 1000 U/min (Regler mittig)
restliche Bestandteile ­ergänzen
Rührvorgang 2: 05:40 min bei 1000 U/min (Regler mittig)
Standardflügelrührer;gekühlte Grundlage;
Wirkstoff in 30% Grundlage einbetten;
Rührvorgang 1: 01:50 min bei 970 U/min (Stufe 2)
restliche Bestandteile ­ergänzen
Rührvorgang 2: 05:40 min bei 970 U/min (Stufe 2)
Standardflügelrührer;gekühlte Grundlage;
Wirkstoff in 30% Grundlage einbetten;
Rührvorgang 1: 01:50 min bei 1000 U/min (Stufe 4)
(direkt)
restliche Bestandteile ­ergänzen
Rührvorgang 2: 05:40 min bei 1000 U/min (Stufe 4)
(direkt)
Standardflügelrührer;gekühlte Grundlage;
Wirkstoff in 30% Grundlage einbetten;
Rührvorgang 1: 01:50 min bei 1000 U/min (Stufe 3)
(Auto-Q)
restliche Bestandteile ­ergänzen
Rührvorgang 2: 05:40 min bei 1000 U/min (Stufe 3)
(Auto-Q)
Clotrimazol, mikr. 1,0 g
ger. Wasser 20,0 g
Unguentum Cordes ad 100,0 g
Standardflügelrührer;
Wirkstoff in 30% Grundlage einbetten;
Rührvorgang 1: 00:30 min bei 2000 U/min (Regler ganz rechts)
restliche Grundlage und Wasser ergänzen
Rührvorgang 2: 02:30 min bei 2000 U/min (Regler ganz rechts)
Standardflügelrührer;
Wirkstoff in 30% Grundlage einbetten;
Rührvorgang 1: 00:30 min bei 2100 U/min (Stufe 9)
restliche Grundlage und Wasser ergänzen
Rührvorgang 2: 02:30 min bei 2100 U/min (Stufe 9)
Standardflügelrührer;
Wirkstoff in 30% Grundlage einbetten;
Rührvorgang 1: Suspension < 2%
restliche Grundlage und Wasser ergänzen
Rührvorgang 2: Suspension < 2% Fortsetzung
Standardflügelrührer;
Wirkstoff in 30% Grundlage einbetten;
Rührvorgang 1: Standard Anreibeprogramm
restliche Grundlage und Wasser ergänzen
Rührvorgang 2: Standard Suspension < 2%
Harnstoff 5,0 g
Milchsäure 90% 1,0 g
Natriumlactat-Lösung 50% 4,0 g
anionische hydrophile Creme ad 100,0 g
Einwegrührer;
Einwaage im Sandwich; Flüssigkeiten am Schluss;
Rührvorgang: 02:20 min bei 2000 U/min (Regler ganz rechts)
Einwegrührer;
Einwaage im Sandwich; Flüssigkeiten am Schluss;
Rührvorgang: 02:20 min bei 1930 U/min (Stufe 8)
Einwegrührer;
Einwaage im Sandwich; Flüssigkeiten am Schluss;
Rührvorgang: Emulsion
Einwegrührer;Einwaage im Sandwich; Flüssigkeiten am Schluss;
Rührvorgang: Standard/Emulsion
Metronidazol, mikr. 0,375 g
Propyplenglycol 2,5 g
Na-EDTA 0,05 g
Trometamol 0,125 g
Carbomer 50000 0,25 g
Kaliumsorbat 0,05 g
ger. Wasser ad 50,0 g
Einwegrührer;
Lösung ohne Carbomer in Kruke herstellen, Carbomer aufstreuen;
Rührvorgang:Benetzen 00:30 min bei 2000 U/min (Regler ganz rechts)
Quellen 10:00 min bei 300 U/min (Regler ganz links)
Einwegrührer;
Lösung ohne Carbomer in Kruke herstellen, Carbomer aufstreuen;
Rührvorgang:Benetzen 00:30 min bei 2000 U/min (Stufe 8)
Quellen 10:00 min bei 650 U/min (Stufe 0)
Rührphasen abwechseln, bis Gel homogen
Einwegrührer;
Lösung ohne Carbomer in Kruke herstellen, Carbomer aufstreuen;
Rührvorgang: Gel
Einwegrührer;
Lösung ohne Carbomer in Kruke herstellen, Carbomer aufstreuen;
Rührvorgang: Standard/Gel
Prednisolon, mikr. 0,125 g
Salicylsäure, mikr. 2,50 g (oder Verreibung 50% mit Vaselin 5,0 g)
Wollwachsalkohol-creme DAB ad 50,0 g
Standardflügelrührer;
Prednisolon in 30% Grundlage einbetten;
Rührvorgang 1: 01:00 min bei 2000 U/min (Regler ganz rechts)
Salicylsäure und restliche Grundlage einwiegen;
Rührvorgang 2: 03:00 min bei 2000 U/min (Regler ganz rechts)
Standardflügelrührer;
Prednisolon in 30% Grundlage einbetten;
Rührvorgang 1: 01:00 min bei 2100 U/min (Stufe 9)
Salicylsäure und restliche Grundlage einwiegen;
Rührvorgang 2: 03:00 min bei 2100 U/min (Stufe 9)
Standardflügelrührer;
Prednisolon in 30% Grundlage einbetten;
Rührvorgang 1: Suspension < 2%
Salicylsäure und restliche Grundlage einwiegen;
Rührvorgang 2: Suspension < 2% Fortsetzung
Standardflügelrührer;
Prednisolon in 30% Grundlage einbetten;
Rührvorgang 1: Standard/Anreibeprogramm
Salicylsäure und restliche Grundlage einwiegen;
Rührvorgang 2: Suspension < 2%

Um bei der Parameterwahl in der Apotheke eine informierte Entscheidung zu treffen, sollte eine Übersicht der für das vorhandene Gerät verfügbaren Herstellerempfehlungen griffbereit sein. Diese Übersicht sollte auf einem aktuellen Stand sein, da sich durch neue ZL-Ringversuche, interne Untersuchungen oder auch eigene Anfragen die Kenntnisse ständig erweitern. Die im Folgenden näher erläuterten Wirkstoffe sind dabei die häufigsten als „Problemwirkstoffe“ bezeichneten Substanzen. Eine „Problemgrundlage“ wäre beispielsweise die bei Wirkstoffeinarbeitung galenisch besonders instabile Kühlcreme DAB.

Problemwirkstoffe

Ammoniumbituminosulfonat, Polidocanol. Die grenzflächenaktiven Substanzen Ammoniumbituminosulfonat (Ichthyol®) und Polidocanol 600 (Lauromacrogol 400, Thesit®) führen bei der Einarbeitung in hydrophile Zubereitungen aufgrund ihrer Grenzflächenaktivität zur Verflüssigung der Zubereitung. Sie sollten daher nur laut konkreter Herstellerempfehlungen verarbeitet werden. Von der Einarbeitung in frei komponierte lipophile Zubereitungen ist grundsätzlich abzuraten, für die entsprechenden standardisierten Rezepturen sollten nur validierte Rührparameter gewählt werden.

Chlorhexidindigluconat. Die Einarbeitung von Chlorhexi­dindigluconat in hydrophile Cremes führt schon bei manueller Herstellung zu einer leichten Konsistenzabnahme. Durch hohe Drehzahlen im Rührsystem wird dieser Effekt verstärkt. Bei Herstellung im Rührsystem sollte daher die niedrigstmögliche Geschwindigkeit gewählt werden, eventuell muss dafür dann die Rührdauer erhöht werden.

Diltiazem-Hydrochlorid. Auch die Verarbeitung von Diltiazem-Hydrochlorid führt zu einer Verflüssigung der Zubereitung bei zu hoher Rührgeschwindigkeit, daher sollte hier die Rührgeschwindigkeit ebenfalls reduziert werden.

Erythromycin. Erythromycin stellt schon in der Fanta­schale eine Problemsubstanz hinsichtlich der Benetzung dar. Der Anreibevorgang muss äußerst gewissenhaft durchgeführt und kontrolliert werden. Eine schwankende Rohstoffqualität kann zu Problemen bei der Verarbeitung beitragen. Auch im automatischen Rührsystem ist dies nicht anders. Alte Empfehlungen für den Topitec® fordern das Anreiben des Wirkstoffes in der Fantaschale. Neuere Untersuchungen konnten jedoch zeigen, dass zumindest die Herstellung von NRF 11.77. (hydrophile Erythromycin-Creme) auch komplett im Topitec® möglich ist. Für den Unguator® existieren ebenfalls Empfehlungen zur Herstellung erythromycinhaltiger Rezepturen.

Glucocorticoide. Auch die topischen Glucocorticoide lassen sich häufig nur schlecht verteilen. Dies ist aber – besonders bei größtenteils so niedrig dosierten Wirkstoffen – relevant für die Qualität der Zubereitung. Für viele Substanzen existieren hydrophile Rezepturkonzentrate der Firma Ichthyol, deren Verarbeitung beispielsweise mit Basiscreme DAC als unproblematisch angesehen werden kann. Muss direkt mit den Ausgangssubstanzen gearbeitet werden, so ist auch im automatischen Rührsystem der Anreibevorgang kritisch zu hinterfragen. Für viele der Substanzen existieren Rezepturempfehlungen, anhand derer diese Problematik eingeschätzt werden kann. Eine Pauschalaussage ist dabei weder in Bezug auf die konkreten Substanzen noch auf die unterschiedlichen Geräte möglich. Einige Substanzen lassen sich im Standardprozess laut Systemparametertabellen zufriedenstellend verarbeiten, einige Substanzen können (auch im Topitec®) in der Kruke angerieben werden, für einige Rezepturen wird bei Herstellung im Topitec® immer noch (Stand Januar 2017) ein externer Anreibevorgang empfohlen. Im Unguator® erfolgt der Anreibevorgang grundsätzlich im Gerät – allerdings wird auch hier zum Teil ein intensivierter oder angepasster Anreibevorgang empfohlen. Tabelle 3 listet die entsprechenden Empfehlungen auf.

Tab. 3: Aktuelle Empfehlungen der Gerätehersteller am Beispiel von Topitec® automatic und Unguator® e/s in Bezug auf das Anreiben von Glucocorticoiden (Stand Januar 2017). Die Tabelle gilt für die Verwendung mikronisierter Wirkstoffe – bei Verwendung von Wirkstoffkonzentraten entfällt ein externer Anreibevorgang.
Wirkstoff
Grundlage (Hauptbestandteil)
Topitec® automatic
Unguator® e/s
Betamethasonvalerat
hydrophile Basisemulsion DAC
Standardparameter ohne weiteres Anreiben
Standard-Anreibevorgang, aber verlängerter Haupt­rührvorgang
Betamethasonvalerat
Kühlcreme DAB
Standardparameter ohne weiteres Anreiben
Rührgeschwindigkeit generell reduziert („Besonderheiten“), dort aber entsprechend dem Standardprozess
Clobetasolpropionat
Basiscreme DAC
Standardparameter ohne weiteres Anreiben
Standard-Anreibevorgang, aber verlängerter Haupt­rührvorgang
Dexamethason
anionische hydrophile Creme DAB
Fantaschale
verlängerter Anreibevorgang
Hydrocortison
Basiscreme DAC
Standardparameter ohne weiteres Anreiben
Anreibevorgang langsamer und länger
Hydrocortisonacetat
nicht-ionische hydrophile Creme DAB
Standardparameter ohne weiteres Anreiben
Standard-Anreibevorgang, aber verlängerter Haupt­rührvorgang
Mometasonfuroat
Basiscreme DAC
Standardparameter ohne weiteres Anreiben
Anreibevorgang langsamer und länger
Prednicarbat
Basiscreme DAC
Anreiben direkt in der Kruke
keine Empfehlungen veröffentlicht
Prednisolon (kombiniert mit Salicylsäure)
Wollwachsalkoholcreme DAB
Fantaschale
verlängerter Anreibe- und Hauptrührvorgang
Prednisolonacetat
Basiscreme DAC
Fantaschale
Standard-Anreibevorgang, aber verlängerter Haupt­rührvorgang
Triamcinolonacetonid
Basiscreme DAC
Standardparameter ohne weiteres Anreiben
keine Empfehlungen veröffentlicht

Harnstoff. Bei der Betrachtung von Harnstoff müssen zwei Fälle unterschieden werden: die Herstellung von Zubereitungen mit gelöstem Harnstoff (der häufigere Fall) und die Herstellung von Zubereitungen mit suspendiertem Harnstoff (dann zumeist in hoher Konzentration).

Der Harnstoff liegt in der fertigen Rezeptur dann gelöst vor, wenn die Wassermenge ausreichend ist, wenn also für 1 g Harnstoff etwa 1 g Wasser zur Verfügung steht. Da es sich bei diesem Lösevorgang um eine endotherme Reaktion handelt, kühlt sich die Lösung ab, was gleichzeitig zu einer erniedrigten Lösegeschwindigkeit führt. Gerade lipophile Cremes brauchen daher häufig eine gewisse Zeit, bis sich der Harnstoff vollständig gelöst hat. Während dieser Wartezeit kann die Rezeptur wieder auf Raumtemperatur gelangen. Eventuell muss der Rührvorgang dann wiederholt werden. Häufig wird befürchtet, dass durch den Rührvorgang zu viel Wärme auf den thermolabilen Harnstoff einwirkt. Da der entstehenden Wärme aber durch den Lösevorgang entgegengewirkt wird, ist dieser Effekt in Lösungszubereitungen nur gering ausgeprägt. Abbildung 4 vergleicht die Temperatur in der Kruke direkt nach dem Rührprozess für unterschiedliche 10%ige Harnstoff-Cremes. Für die Untersuchungen wurden der Topitec® automatic und der Unguator® pro eingesetzt, die Umgebungstemperatur (und damit auch die Temperatur der verwendeten Grundlagen) betrug etwa 20,5 °C. Die Rührdauer betrug 02:30 Minuten. Sie ist somit kürzer, als für den Topitec® empfohlen (für die verwendete Menge von 50 g werden hier 04:00 Minuten empfohlen, im Unguator® hingegen 02:20 Minuten für Emulsionen bei Zimmertemperatur). In beiden Systemen wurden zwei Geschwindigkeiten verglichen: 1000 U/min und 2000 U/min (beim Unguator® pro lassen sich 2000 U/min nicht einstellen, es wurde daher auf 1900 U/min reduziert). Zum Vergleich: Im Topitec® automatic wird für die anionische hydrophile Creme DAB eine Geschwindigkeit von 1000 U/min empfohlen, im Unguator® hingegen je nach Generation 2000 bis 2100 U/min. Der Unguator® wurde zudem mit den beiden zur Verfügung stehenden Rührwerkzeugen genutzt: den für eine Lösungsrezeptur empfohlenen Einwegrührern und den Standardflügelrührern. Keine dieser Zubereitungen enthielt nach dem Rühren noch ungelöste Bestandteile. Die maximale Temperatur wurde mit 24,4 °C im Topitec® bei (zu) hoher Geschwindigkeit gemessen. Im Unguator® ist deutlich zu erkennen, dass die Verwendung der nicht empfohlenen Standardflügelrührer zu einer höheren Temperatur führt, als die empfohlenen Einwegrührer. Zudem lässt sich das Abkühlen der Zubereitung unter Raumtemperatur durch den Lösevorgang sowohl für die Zubereitungen im Topitec® bei empfohlener Geschwindigkeit als auch für die Unguator®-Rezepturen mit empfohlenem Rührwerkzeug deutlich erkennen.

Abb. 4: Temperatur von Harnstoffcremes, die im Topitec® automatic oder Unguator® pro bei unterschiedlichen Rührgeschwindigkeiten mit verschiedenen Rührwerkzeugen hergestellt wurden.

Zum Vergleich wurde mit der Kühlcreme DAB zusätzlich eine festere Grundlage gewählt, die als Worst-case-Szenario im Unguator® mit dem Standardflügelrührer hergestellt wurde. Hier konnte bei 1000 U/min eine Temperatur von 25,1 °C gemessen werden, bei 1900 U/min war sogar ein Anstieg auf 31,8 °C zu verzeichnen. In beiden Fällen war der Harnstoff noch nicht vollständig gelöst. In einem solchen Fall sollte unbedingt eine Rührpause eingelegt werden, damit sich die Rezeptur abkühlen kann, bevor ein wiederholter Mischvorgang erfolgt. Für Zubereitungen mit suspendiertem Harnstoff (häufig Pasten mit 40% Harnstoff) muss die Temperatur streng beachtet werden, um eine Zersetzung des Harnstoffs zu vermeiden.

Metronidazol. Da die Löslichkeit von Metronidazol stark temperaturabhängig ist, muss bei der Herstellung von Rezepturen mit suspendiertem Wirkstoff Prozesswärme unbedingt vermieden werden, um eine Rekristallisation des Wirkstoffes nach der Herstellung zu vermeiden. Bei der Verarbeitung im Rührsystem sollte daher immer mit im Kühlschrank vorgekühlten Grundlagen gearbeitet werden. Je nach konkreter Rezeptur wird empfohlen, die Umdrehungsgeschwindigkeit zu reduzieren bei verlängerter Rührdauer.

Systemparametertabellen

In den Systemparametertabellen fassen beide Gerätehersteller Empfehlungen zusammen, die als Hilfestellungen herangezogen werden können. Sie sind zur Parameterauswahl geeignet, wenn es sich um unproblematische Rezepturen handelt. In den meisten Fällen für den Rührvorgang ungeeignet ist jedoch die Kombination aus Rührgeschwindigkeit und -dauer, die nach dem Einschalten des Gerätes im Display erscheint. Der Aufbau dieser Tabellen ist von Hersteller zu Hersteller und zum Teil von Gerätegeneration zu Gerätegeneration unterschiedlich. Es ist auf jeden Fall empfehlenswert, für das in der Apotheke vorhandene Gerät eine Systemparametertabelle griffbereit zu lagern.

Die Tabellen für den Topitec® basic und automatic unterscheiden sich deutlich von derjenigen für den Topitec® touch:

Für Topitec® basic und Topitec® automatic erfolgt die Unterteilung nach der konkreten Grundlage und der Krukengröße. Empfindliche Grundlagen wie Kühlcreme DAB oder auch das hydrophobe Basisgel DAC werden bei nur 700 U/min gerührt, während Basiscreme DAC generell bei 1500 U/min verarbeitet werden kann. Die meisten Salben und viele Cremes werden bei 1000 U/min gerührt, Gele werden bei 500 U/min verarbeitet. Die Rührdauer erstreckt sich von drei Minuten für 20-Gramm-Kruken bis hin zu zwölf Minuten für 200-Gramm-Kruken.

Im Topitec® touch hingegen werden die Grundlagen in verschiedene Kategorien zusammengefasst:

  • Creme fest (z. B. Kühlcreme DAB, Wollwachsalkoholcreme DAB, hydrophobe Basiscreme DAB)
  • Creme weich (z. B. Basiscreme DAC, anionische hydrophile Creme DAB)
  • Emulsion, Lotion, Schüttelmixtur (z. B. hydrophile Basis­emulsion DAC)
  • Gel (z. B. 2-Propanol-haltiges Carbomergel DAB)
  • Paste (z. B. Zinkpaste DAB)
  • Salbe (z. B. Vaselin, Wollwachsalkoholsalbe DAB, Macrogolsalbe DAC)

Für Cremes, Pasten und Salben werden in diesem Gerät generell zweistufige Prozesse empfohlen, wobei für die erste Stufe eine kürzere Zeit bei höherer Geschwindigkeit gewählt wird. Auch hier verlängert sich die Mischzeit bei der Verwendung größerer Kruken.

Die Unguator®-Tabellen sind alle nach Rezepturtypen ­untergliedert. Die Einteilung unterscheidet dabei folgende Kategorien:

  • Emulsionssalben/Lösungssalben ohne Wärmeanwendung (z. B. Einarbeitung von löslichen Wirkstoffen oder Wasser in fertige Grundlagen)
  • Emulsionssalben/Lösungssalben mit Wärmeanwendung (z. B. Herstellung von Cremes aus Einzelbestandteilen)
  • Suspensionssalben (differenziert nach Feststoffanteil über/unter 2%): alle Zubereitungen, in die ein suspendierter Wirkstoff eingearbeitet wird
  • Gele: Herstellung aus Einzelbestandteilen
  • Besonderheiten (z. B. Rezepturen mit oberflächenaktivem Wirkstoff oder scherempfindlichen Grundlagen, außerdem Verarbeitung von halbfesten Rezepturkonzentraten (hierfür „weich in weich“ als neue Kategorie ab Unguator® bacis)

Dokumentation der Parameter

Die verwendeten Rührparameter sollten so exakt wie möglich im Herstellprotokoll dokumentiert werden, um eine reproduzierbare Qualität einer konkreten Rezeptur (auch bei der Herstellung durch wechselnde Benutzer) zu ermöglichen. Dies gilt insbesondere für:

  • einzelne Einwaagen im Sandwichverfahren
  • Krukengröße und -art
  • Rührwerkzeug (im Unguator®)
  • Rührdauer
  • Rührgeschwindigkeit
  • Inprozesskontrollen
  • Wiederholung von Prozessschritten aufgrund unzureichender Ergebnisse von Inprozesskontrollen
  • Zubehörteile (Applikatoren, Variodüsen, Dosierhülse o. ä.)

Packmittel und Zubehör

Abgabe an den Patienten
Für den Topitec® stehen eine Drehdosierkruke und eine Kruke mit Originalitätsring zur Verfügung (Abb. 5). Erstere ist das Standardmisch- und Abgabegefäß für im Topitec® hergestellte Rezepturen. Die Entnahme erfolgt durch Drehen des Spindelbodens durch eine kleine Öffnung, die durch Abschrauben des roten Deckels geöffnet wird. Feste Zubereitungen, die nicht durch diese Öffnung entnommen werden können, können alternativ in der OV-Kruke hergestellt und abgegeben werden. Es gibt Dosierhülsen, die auf die Spindel aufgesteckt werden. Durch Hochdrehen des Bodens bei der Entnahme von Zubereitung werden sie ebenfalls nach oben geschoben. Ihr Erscheinen zeigt an, dass maximal noch soviel in der Kruke enthalten ist, dass es für zwei Anwendungen ausreicht. Zur Erklärung der Dosierhülsen und auch zur Handhabung der Kruke sind Aufkleber erhältlich.

Foto: Wepa Apothekenbedarf GmbH & Co. KG
Abb. 5: Zubehör für den Topitec®:  A: Drehdosierkruken als Standardmisch- und Abgabegefäß  B: Dosierhülsen werden auf die Spindel aufgesetzt und zeigen dem Patienten, wann die Kruke geleert ist  C: Hinweisetiketten, die die Anwendung erklären  D: Mischscheiben zur Einmalverwendung, die nach dem Mischvorgang in der Kruke verbleiben

Für den Unguator® ist eine Kruke erhältlich, die ebenfalls das Standardmisch- und Abgabegefäß darstellt. Der Patient soll den kleinen weißen Deckel abschrauben und die Zubereitung durch Hochdrücken des Krukenbodens mit dem Finger (oder bei größeren Kruken einem Applikator) zugänglich machen. Eine entsprechende Aufklärung ist hier sinnvoll, damit nicht durch Öffnen des großen (zumeist) roten Deckels eine größere Öffnung mit erhöhter Kontaminationsgefahr zur Verfügung steht. Zur Restentnahme ist diese große Öffnung allerdings gut geeignet.

Der Durchmesser der Krukenöffnung beträgt 8 mm. Dieser kann mithilfe der Variodüsen auf 1 mm, 2 mm oder 4 mm verkleinert werden (Abb. 6). Ihr Einsatz wird für die meisten Zubereitungen mit Ausnahme von Zinkpaste DAB empfohlen. Die Auswahl erfolgt je nach Konsistenz der Grundlage. Variodüsen erleichtern die Dosierung niedrigviskoser Zubereitungen und erhöhen die Hygiene bei der Entnahme. Zudem wird eine Abrundung der Öffnung erreicht, was für ein angenehmeres Gefühl bei der Applikation sorgt. Für beide Rührsysteme stehen zudem Applikatoren zur Verfügung, mit denen beispielsweise eine Anwendung an der Nase erleichtert wird.

Foto: Gako Konietzko GmbH
Abb. 6: Zubehör zum Unguator®: A: Krukenkupplung zum Verbinden von zwei Unguator®-Kruken  B: Spindel als Entnahmehilfe  C: Standardflügelrührer  D: Variodüse zum Modifizieren der Auslassgröße der Kruke

Weiteres Geräte-Zubehör

  • Topitec®

Pulvermischsystem
Es ermöglicht die Mischung von Pulvern oder Tees in herkömmlichen Kruken. Verwendet werden Kruken der Größe 100 g, 500 g oder 1000 g, die jedoch maximal zur Hälfte gefüllt werden, um ein für die Durchmischung ausreichendes Luftvolumen zur Verfügung zu haben.

Defektur-System
Mithilfe des Defektur-Systems ist die Herstellung von Defekturen einer Größe bis zu 1000 g möglich. Die Herstellung erfolgt mit einem speziellen Mischwerkzeug in Defektur-Dosen, an die ein Hahn angebracht werden kann, um ein hygienisches Umfüllen in kleinere Gefäße vorzunehmen.

Kosmetik-System
Dieses System ist zur Herstellung und Abfüllung kosmetischer Rezepturen bis 50 g geeignet. Es ermöglicht das Mischen der Bestandteile sowie das Abfüllen in einen Kosmetikspender.

  • Unguator®

Standard- und Einwegrührer 
Für den Unguator® gibt es zwei unterschiedliche Rührertypen. Die Standardflügelrührer weisen eine S-Form auf, die besonders zum Anreiben von Wirkstoffen geeignet ist. Nach Beendigung des Rührvorganges müssen anhaftende Reste in die Kruke überführt werden und der Rührer wird zur weiteren Benutzung gereinigt.

Für die Herstellung von Emulsionen und Gelen (und für stark färbende Rezepturen) wird die Verwendung des Einwegrührers empfohlen. Dieser ist besonders gut geeignet, um eine intensive Durchmischung und Tröpfchenzerkleinerung zu erzielen. Feststoffagglomerate werden aber nicht zerteilt. Zur Nutzung wird eine Mischscheibe, die nach dem Rührvorgang in der Kruke verbleiben kann, auf eine wiederverwendbare Werkzeugwelle montiert.

AirDynamic® Pumpballsystem oder Spindel und Krukenkupplung
Da die Kruken ab 300 ml Inhalt ein anderes Design als die kleineren Kruken haben, wird ein alternatives System zum Hochdrücken des Krukenbodens und zum Entleeren der Kruke benötigt. Dies kann entweder mit dem AirDynamic® Pumpballsystem über Luftdruck erfolgen oder durch Drehen mithilfe der Spindel. Soll beispielsweise ein Defekturansatz in kleinere Einzeldosen umgefüllt werden, bietet sich zusätzlich der Einsatz einer Krukenkupplung an, mit deren Hilfe der Umfüllvorgang schnell und hygienisch erfolgen kann.

Fazit

Trotz der grundlegend gleichen Idee unterscheiden sich die Rührsysteme beider Hersteller im Detail deutlich. Gemeinsam ist ihnen jedoch, dass die Herstellung von Rezepturen mit einem automatischen Rührsystem niemals ohne das sorgfältige Auswählen geeigneter Rührparameter erfolgen soll, da bei ungeeigneter Parameterwahl auch die Qualität der Rezeptur leidet. Bei sachgemäßer Bedienung können die Geräte jedoch breit eingesetzt werden und so zur re­produzierbar hohen Qualität von Rezepturarzneimitteln beitragen. |

Literatur

Seidel K, Wittmann, R. Rezepturausstattung gem. ApBetrO – Geräte, Zubehör und Praxistipps. Deutscher Apotheker Verlag 2016

Bedienungsanleitungen und Angaben zu den Rührparametern der Unguator®-Geräte, www.unguatot.com

Handbücher und Bedienungsanleitungen der Topitec®-Geräte, www.topitec.de

Autorin

Dr. Kirsten Seidel, Studium der Pharmazie in Kiel, Diplom und Promotion (2013) in der Pharmazeutischen Technologie, Schwerpunkt der Arbeiten emulgierende Systeme. Dozentin in der Pharmazeutischen Technologie der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel. Schwerpunkte: Herstellung steriler Arzneimittel, Arzneimittellösungen, rezepturtypische Herstellung, Biopharmazie. Mitarbeit in der Weiter- und Fortbildung von Apothekern und PTA für Rezepturthemen.

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