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Arzneimittel und Therapie

Die Eine gegen alles

Was bei der Verordnung von Kombinationspräparaten schieflaufen kann

 „Wer mehr als drei Tabletten täglich einnimmt, hat Anspruch auf einen Medikationsplan“ titelte die Tagesschau zur Einführung dieses viel diskutierten Blatt Papiers. Und abgesehen von einem Plan lassen sich zur Vereinfachung auch viele Wirkstoffe in Form von Kombinationspräparaten verordnen. Doch kann allein die Reduzierung der Tablettenanzahl die Arzneimitteltherapiesicherheit erhöhen? Oder birgt die Umstellung auf fixe Wirkstoffkombinationen Risiken und Gefahren? Wenn Haus- und Fachärzte unabhängig voneinander Medikationspläne verändern, treten mitunter folgenschwere Fehler auf. Ein Glück, dass alle Fäden in der Apotheke zusammenlaufen? | Von Armin Edalat

Apothekerin Dr. Regina Brückner-Schmidt aus Stuttgart konnte jedenfalls einen nicht ungewöhnlichen Medikationsfehler bei einem Patienten aufklären, den wir hier vorstellen.

Der Patient

Herr M., 73-jähriger Stammkunde und gut eingestellter Bluthochdruck-Patient, betritt mit langsamen und vorsichtigen Schritten die Apotheke. Bei jeder Bewegung scheinen Schmerzen durch seinen Körper zu fahren, wie es seine Mimik unwillkürlich zum Ausdruck bringt. In einem Freiwahlregal greift er nach einer Tube mit Venen-Gel und bittet die Apothekerin auch um eine Schachtel Ibuprofen. Immer wieder hätte er mit Rückenschmerzen zu kämpfen, und da helfe ihm Ibuprofen ganz zufriedenstellend, merkt er an. Doch in letzter Zeit kommt er mit der Selbstmedikation an die Grenzen und hat neuerdings auch festgestellt, dass seine Beine dicker sind als sonst. Außerdem fühlt er sich matt und nicht mehr so belastbar. Das schiebt er auf das schwüle Wetter und verspricht sich vom Venen-Gel Besserung.

Als die Apothekerin im Kassenprogramm die Kundenkartei von Herrn M. auswählt, findet sie in der Historie seiner Medikation verschiedene Bluthochdruckmittel. Jetzt fängt sie an sich zu erinnern, dass er sie vor etwa einem Monat gefragt hatte, ob es möglich sei, weniger Tabletten einnehmen zu müssen. Sie erwähnte damals, dass es durchaus Kombinationsmöglichkeiten gebe, sogar drei Wirkstoffe gleichzeitig in einem Präparat, und verwies ihn an seinen behandelnden Arzt. Sie vermutet, dass bei der Umstellung von Herrn M.‘s Medikation etwas schiefgelaufen sein könnte.

Fakten-Check

Geschlecht: männlich

Alter: 73 Jahre

Gewicht: 92 kg

Größe: 183 cm

akute Symptomatik: beidseitige Beinödeme, Abgeschlagenheit, Rückenschmerzen

Diagnosen: arterielle Hypertonie, Zustand nach Apoplex, erhöhte Harnsäurewerte

angewendete Arzneimittel:

morgens: ½ Tablette Exforge® HCT (10 mg Amlodipin/160 mg Valsartan/12,5 mg Hydrochlorothiazid),

1 Tablette ASS 100 mg,

1 Tablette Pantoprazol 20 mg,

1 Tablette Tamsulosin 0,4 mg

abends: 1 Tablette Exforge® (5 mg Amlodipin/80 mg Valsartan),

1 Tablette Simvastatin 40 mg,

1 Tablette Allopurinol 300 mg

Selbstmedikationswunsch: Ibuprofen 400 mg, Venen-Gel

Kombipräparate und Polypillen

Die eine Tablette gegen alle Leiden gibt es bekanntlich nicht. Ältere Patienten wie Herr M. mit Bluthochdruck, Stoffwechselstörungen und alterstypischen Gebrechen sind meistens auf viele Arzneimittel gleichzeitig angewiesen – Multimorbidität bedingt nun mal Multimedikation. Und auch einzelne Indikationen wie zum Beispiel die arterielle Hypertonie erfordern leitliniengerecht den Einsatz mehrerer Wirkstoffe gleichzeitig. Kein Wunder also, dass eine Vielzahl von Kombipräparaten (lat. Composita, Abk. comp.) auf dem Markt existieren, die es den Patienten erleichtern sollen, die Therapievorgaben des Arztes korrekt und sicher zu befolgen.

Ist beabsichtigt, mit der Einnahme eines einzigen Medikaments gleich mehrere Erkrankungen gleichzeitig zu behandeln, spricht man von einem Polypillen-Konzept. Nicholas Wald, britischer Professor für Vorsorgemedizin, prägte den Begriff Anfang der 2000er-Jahre vor dem Hintergrund seiner Vision, dass alle Personen ab dem 55. Lebensjahr zur Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen täglich eine Polypille mit blutverdünnender, cholesterolsenkender und antihypertensiver Wirkung einnehmen sollten [1]. In Deutschland ist seit 2015 das Präparat Sincronium® verfügbar, dessen Kapseln drei Wirkstoffe enthalten: Acetylsalicylsäure, Atorva­statin und Ramipril. Im Gegensatz zur ursprünglichen Idee, mit der Polypille ansonsten gesunde Menschen vor kardiovaskulären Ereignissen zu schützen, ist Sincronium® jedoch zur Sekundärprophylaxe zugelassen.

Herstellung und Einsatz fixer Wirkstoffkombinationen gab es übrigens schon lange vor dem Zeitalter industrieller Fertigarzneimittel: Galenos von Pergamon beschrieb im Jahr 150 n. Chr. als Erster die Eigenschaften eines Compositum im Zusammenhang mit Theriak, einem Kräuterschnaps und Allheilmittel, bestehend aus Anis, Fenchel und Kümmel [2]. Und in Hagers Handbuch von 1887 findet sich die Herstellungsvorschrift für ein Migränemittel mit Phenacetin, Salicylsäure und Coffein – unverkennbar der Vorläufer des heutigen Thomapyrin® [3].

Vorteile fixer Wirkstoffkombinationen

Je nach Indikationsgebiet lässt sich der Einsatz von Kombipräparaten therapeutisch sehr unterschiedlich begründen, wie folgende Beispiele zeigen [4]:

Vereinfachung des Einnahmeschemas und Förderung der Compliance bzw. Adhärenz

Die Leitlinien zur Therapie der arteriellen Hypertonie oder des Diabetes mellitus Typ 2 sehen gleichermaßen vor, dass Patienten nach Behandlungsbeginn mit nur einem Wirkstoff innerhalb weniger Monaten auf zwei oder mehrere Wirkstoffe umgestellt werden, falls der individuelle Therapieerfolg nur unzureichend ist oder ausbleibt. Meistens liegt nämlich die Wirksamkeit einer Kombinationstherapie über der einer hochdosierten Monotherapie, die Patienten haben einen Überlebensvorteil, und die Nebenwirkungen sind geringer ausgeprägt.

Auch die Therapie des Asthma bronchiale wird Schweregrad-abhängig mit mehreren Wirkstoffen gleichzeitig behandelt. Fixe Kombinationen aus inhalativen Glucocorticoiden und langwirksamen Bronchospasmolytika reduzieren die Anwendungshäufigkeit dieser komplizierten Arzneiformen und erleichtern die Therapie für die Patienten.

Nachahmung komplexer physiologischer Zusammenhänge

Bei der hormonellen Kontrazeption mithilfe der Mikropille sollen Mehrstufenpräparate die Schwankungen der Geschlechtshormone, wie sie im normalen Zyklus vorkommen, besser imitieren als Einphasenpräparate oder die Minipille. Dazu bestehen die einzelnen Tabletten jeweils aus fixen Kombinationen unterschiedlicher Östrogen- und Gestagen-Konzentrationen oder sind wirkstofffrei, um die mehrtägige Einnahmepause nachzuahmen.

Mischinsuline werden im Rahmen der konventionellen Insulin-Therapie eingesetzt. Sie beinhalten Verzögerungs- und Normalinsuline und werden entweder zwei- oder dreimal am Tag vor allem älteren Patienten mit festem Tagesrhythmus und genau kalkulierter Kohlenhydratzufuhr gespritzt. Mit geringem Aufwand lässt sich hierüber der Blutzuckerverlauf sowohl während als auch nach den Mahlzeiten beeinflussen.

Verbesserung bzw. Initiierung der Wirkung

Für die Therapie des Morbus Parkinson stehen Kombipräparate zur Verfügung, die aus Levodopa und nicht zentralgängigen Hemmern der Decarboxylase (Carbidopa) sowie der Catechol-O-Methyl-Transferase (Entacapon) zusammengesetzt sind (z. B. Stalevo®), um die Verstoffwechslung von Levodopa zu Dopamin bevorzugt am Wirkort im Gehirn zu erzielen und periphere Nebenwirkung zu reduzieren.

Der HIV-Protease-Inhibitor Ritonavir besitzt neben seiner antiretroviralen Wirkung auch eine ausgeprägte inhibitorische Eigenschaft gegenüber Cytochrom-P450-Enzymen, die am Abbau dieser Wirkstoffklasse beteiligt sind. Dadurch lässt sich Ritonavir in fixen Kombinationen mit anderen Protease-Inhibitoren (z. B. mit Lopinavir in Kaletra®) einsetzen, um eine pharmakokinetische Boosterung zu erreichen: Geringere Dosierungen der eingesetzten Substanzen reichen dann für eine verbesserte Wirkung aus.

Vermeidung von Resistenzen bzw. Erweiterung des Wirkspektrums

Die Therapie bakterieller und viraler Infektionen ist immer durch eine bereits vorhandene oder erst später auftretende Resistenz der Erreger gegenüber den eingesetzten Wirk­stoffen gefährdet. Um die Inaktivierung von β-Lactam-Antibiotika wie Amoxicillin durch die bakterielle β-Lactamase zu verhindern, wird Clavulansäure in Kombination gegeben. Es bindet kovalent an das Enzym und inaktiviert es somit.

Die hochaktive antiretrovirale Therapie (HAART) sieht den Einsatz von drei Wirkstoffen aus zwei Klassen in Kombination vor, sodass der HI-Virus über mehrere Angriffspunkte gleichzeitig angegriffen und die Viruslast unter die Nachweisgrenze gebracht wird. Dieses Ziel wurde in den 1990er-Jahren nur durch große Tablettenmengen und verschiedene Einnahmezeitpunkte realisiert. Mittlerweile sind fixe Wirkstoffkombinationen zur einmal täglichen Einnahme entwickelt worden.

Reduzierung unerwünschter Arzneimittelwirkungen

Vor allem in der Schmerztherapie existieren fixe Kombinationen, die zu einer Senkung bekannter und häufiger Nebenwirkungen führen sollen. So enthält Arthotec® das nicht-steroidale Antirheumatikum (NSAR) Diclofenac sowie das Prostaglandin-Derivat Misoprostol, das die Bildung von Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren verhindern soll. Bei den Opioiden findet man in oralen Darreichungsformen der Wirkstoffe Tilidin oder Oxycodon häufig Naloxon, das als Antagonist an peripheren Opioidrezeptoren in der Darmwand das Auftreten von Obstipationen verhindern soll. Auch einer missbräuchlichen parenteralen Injektion des Opioids wirkt Naloxon entgegen, da es dann nicht hepatisch abgebaut wird, sondern seine antagonistische Wirkung im Zentralnervensystem entfaltet.

Fragwürdige Arzneistoffkombinationen

Der deutsche Arzneimittelmarkt galt lange Zeit als „Paradies für Kombinationspräparate“. Bis in die 1980er-Jahre waren mehr als 50% der 200 häufigsten Verordnungen niedergelassener Ärzte fixe Wirkstoffkombinationen - in anderen Industrienationen betrug der Anteil dagegen nur ein Drittel. Erst die Novellierung des Arzneimittelgesetzes (AMG § 22, 3a: „Jeder Wirkstoff muss einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leisten.“) sowie verschiedene Gesundheitsreformen senkten bis 1995 die Verordnungshäufigkeit auf etwa 25% [4]. Politisch sollte dies zur Kostendämpfung im Gesundheitssystem führen, doch auch aus Gründen der Arzneimitteltherapiesicherheit sind viele dieser Kombinationen mittlerweile vom Markt verschwunden:

  • Rosimon® war ein apothekenpflichtiges Schmerzmittel, das neben Coffein und Phenacetin unter anderem auch Aminophen­azon (t1/2 = 3 h) und Phenobarbital (t1/2 > 40 h!) enthielt. Das sehr hohe Suchtpotenzial und die nur geringe therapeutische Breite führte in den 1960ern und 1970ern zu Missbrauch und Suiziden, sodass es vom Markt genommen wurde.
  • Syncillin® beinhaltete eine Penicillin-Sulfonamid-Kombination, die pharmakodynamisch höchst ungünstig interagiert: Die bakteriostatische Wirkung des Sulfonamids verhindert die bakterizide Wirkweise des Penicillins; auch ist das Allergierisiko erhöht.
  • Phenacetin war als analgetischer Bestandteil in vielen Kombipräparaten vorhanden. Nach Bekanntwerden seines nephrotoxischen Potenzials wurde es durch Paracetamol ersetzt.
  • Rheumapräparate, in denen sowohl NSAR (vor allem Phenylbutazon) als auch Glucocorticoide enthalten waren, galten als Mittel der Wahl bei Orthopäden und Sportmedizinern. Die rasche und effektive Wirkung wurde jedoch von lebensbedrohlichen Nebenwirkungen (Magenulzerationen mit Blutungen und Perforationen, Agranulozytose) überschattet.

Es gibt aber auch heute noch Arzneistoffkombinationen, deren Sinnhaftigkeit diskutiert wird. Dazu zählen Kombinationspräparate zur symptomatischen Behandlung von Grippe und Erkältungskrankheiten. Sie enthalten oft neben einem Analgetikum ein α-Sympathomimetikum, das zu erhöhter Herzfrequenz oder Schlafstörungen führen kann. Auch können Antitussiva enthalten sein, die eventuell gar nicht benötigt werden. Eine fixe Kombination von Antibiotika mit Expektoranzien (z. B. Doxycyclin + Ambroxol) kann dazu führen, dass eine bedarfsorientierte Einnahme des Hustenlösers durch den Patienten mit einer Fehl­dosierung der antibiotischen Komponente einhergeht.

Nachteile fixer Wirkstoffkombinationen

So verlockend und vielversprechend die Entwicklung von Kombipräparaten auf den ersten Blick auch erscheint, können wichtige Argumente gegen die praktische Umsetzung vieler möglicher Wirkstoffkombinationen sprechen:

  • ungleiche Wirkdauer oder Einnahmeintervalle der Wirkkomponenten
  • Wechselwirkungen, die zu unerwünschten Veränderungen der pharmakokinetischen und -dynamischen Eigenschaften führen (vor allem bei Metabolismus und Elimination)
  • Induktion und Verstärkung unerwünschter Arzneimittelwirkungen
  • Verschlechterung der Compliance bzw. Adhärenz (z. B. Schlucken zu großer, nicht teilbarer oraler Arzneiformen)
  • therapeutische Effekte können nicht aufgeschlüsselt und gegebenenfalls unabhängig voneinander beeinflusst werden
  • unvorhersehbare toxische und allergische Wirkungen
  • technologische Unvereinbarkeiten der einzelnen Wirkstoffe, da unterschiedliche Anforderungen an Freisetzung, umgebende Hilfsstoffe, physikalische Eigenschaften der Arzneiform (z. B. pH-Wert, Löslichkeitsverhalten) oder Lagerbedingungen existieren

Für den Arzt ergeben sich bei der Verordnung von Kombinationspräparaten darüber hinaus zwei weitere Aspekte, die es zu beachten gilt:

Zum einen muss er dem Wirtschaftlichkeitsgebot folgen. Viele Wirkstoffkombinationen besitzen keinen Kostenvorteil gegenüber den Einzelpräparaten, vor allem wenn für mindestens einen Bestandteil noch der Patentschutz gilt. Hersteller können mit generischen Kombipräparaten die Festbetragsgruppen umgehen; sie kosten dann meist deutlich mehr als die Summe der Einzelpräparate (siehe Kasten „Kombinationspräparate sind meist teurer“). Mittlerweile sind für viele Kombipräparate Verordnungsausschlüsse zulasten der gesetzlichen Krankenkassen festgelegt worden (sogenannte Negativliste). Fixe Kombinationen der letzten Jahrzehnte, die keinen Vorteil im Kosten-Nutzen- oder Nutzen-Risiko-Verhältnis aufwiesen, sondern für schädliche oder suchterzeugende Wirkungen verantwortlich gemacht werden konnten, sind sogar endgültig vom Markt verschwunden.

Zum anderen kann es bei der Umstellung eines Patienten auf Kombinationspräparate zu Medikationsfehlern kommen. Häufigste Fehler bei der Verschreibung und Abgabe: Über- oder Unterdosierung infolge mangelnder situativer Wahrnehmung des Arztes oder Apothekers sowie dem Vorliegen von identischem Packungsdesign (look-alikes) und ähnlich klingenden Präparatenamen (sound-alikes).

Kontroverse um den klinischen Nutzen

In den letzten Jahrzehnten wurden unzählige Untersuchungen zum Einsatz von fixen Wirkstoffkombinationen im Vergleich zu den jeweiligen Einzelpräparaten oder Standard-therapien durchgeführt und veröffentlicht. Häufige Indikationen sind dabei Bluthochdruck, metabolische Erkrankungen wie Diabetes mellitus oder typische Multimedikationstherapien wie bei HIV-Infektionen. Auch zu psychiatrischen und onkologischen Erkrankungen finden sich viele wissenschaftliche Arbeiten.

Bis auf ganz wenige Ausnahmen ergeben die meisten Studien, dass Kombipräparate die Therapietreue der Patienten stärken: Im Vergleich zu Patienten mit vielen Einzelpräparaten wird weniger oft vergessen, die Tabletten einzunehmen, und der Zeitraum bis zum eigenmächtigen Absetzen der Therapie ist signifikant länger.

„SIMPLIFY“ war eine vom Hersteller gesponserte, nicht-interventionelle Studie mit Exforge® HCT, die 2011 veröffentlicht wurde und in der der Einfluss der Polypharmakotherapie auf Hypertoniker untersucht wurde [7]. Mehr als 7100 Patienten, die mit der Dreierkombination im Beobachtungszeitraum von etwa einem Jahr behandelt wurden, sollten mittels Beantwortung von Fragebögen angeben, inwiefern sie mit ihrer Tablettentherapie zurechtkamen. Über ein Drittel der Patienten nahm mehr als fünf Tabletten pro Tag ein, bevor sie auf Exforge® HCT umgestellt wurden. Fast drei Viertel aller Patienten sahen die tägliche Tablettenmenge und verschiedenen Einnahmezeitpunkte als belastend an und beklagten, dass sie dadurch ihre Krankheit verstärkt wahrnehmen. Erwartungsgemäß stieg die Zahl der Patienten mit dem Lebensalter, die sich mit der täglichen Vorbereitung ihrer Tabletteneinnahme überfordert fühlten und sich Hilfe wünschten. Altersunabhängig dagegen war die Aussage von drei Vierteln der Befragten, dass Farbe und Form der Tabletten eine wesentliche Orientierungshilfe darstellen und der Austausch zu fehlerhaften Einnahmen führen könnte. Schließlich wäre jeder zweite Patient bereit gewesen, einen monatlichen Betrag von mindestens zehn Euro aufzubringen, wenn die Tablettenzahl bei gleichbleibender therapeutischer Qualität dadurch halbiert werden könnte.

Doch es gibt auch Gegenstimmen zur Bluthochdrucktherapie mit Kombipräparaten. In einer kürzlich veröffentlichten retrospektiven Kohortenstudie aus Deutschland wurden rund 8000 Patienten vier Jahre lang bezüglich ihrer Therapie­persistenz untersucht [8]. Dabei machten die Autoren eine interessante Beobachtung: Zum Ende dieses langen Zeitraums hatten vor allem Patienten mit fixen Wirkstoffkombinationen ihre Medikation eigenmächtig abgesetzt (ca. 60% gegenüber 43% mit mehreren Einzelpräparaten). Adhärenz beim Vorliegen einer Multimedikation scheint also ein transienter Effekt zu sein. Die anfängliche Motivation kann sich Jahre später durchaus ins Gegenteil umkehren. In ihrer Hypothese machen die Autoren die fehlende Flexibilität im Therapieschema mit Kombipräparaten verantwortlich. Adhärente Patienten möchten ihre Medikation selbstständig organisieren, Einnahmezeitpunkte variieren und die zweite oder dritte Tablette auch mal auslassen dürfen, wenn es zu den aktuellen Werten oder dem eigenen Empfinden passt. Bei Kombipräparaten führt dieses selbstbestimmte Verhalten zwangsläufig zur abrupten Beendigung der gesamten Therapie – dann aber mit wesentlich gefährlicheren Folgen für den Patienten.

Auch die Vision von einer Polypille, die prophylaktisch gegeben vor Herz-Kreislauf-Erkrankungen schützen soll, konnte sich in Studien bisher nicht durchsetzen. Zwar zeigt sich bezüglich Adhärenz eine Überlegenheit fixer Mehrfachkombinationen gegenüber der Einnahme entsprechender Einzelpräparate (Steigerung um ca. 30%), doch Risikofaktoren und Zielwerte (Sterblichkeit, Blutdruck, Cholesterol-Werte) werden dadurch nicht besser beeinflusst [9]. Die Autoren einer neuseeländischen Studie konstatieren: Die Compliance sei auch bei herkömmlicher Therapie schon zu gut, als dass ein klinischer Nutzen von Polypillen belegt werden kann [10]. Und die Ergebnisse einer groß angelegten Untersuchung mit dem hoffnungsvollen Namen HOPE-3 deuten darauf hin, dass die Gabe von Blutdrucksenkern bei Patienten mit hochnormalen Werten (< 143 mmHg) keinen Vorteil darstelle [11]. Es wäre also im Hinblick auf die Prävention von Herzinfarkten und Schlaganfällen kontraproduktiv, pauschal alle älteren Menschen mit einer Polypille zu behandeln, statt sie zu einer gesunden Lebensweise zu motivieren.

Kombinationspräparate sind meist teurer

Aristoteles hätte mit seinem Spruch „Das Ganze ist mehr als die Summe seiner Teile“ auch Recht, wenn es um die Preissprünge zwischen generischen Einzel­präparaten und fixen Wirkstoffkombinationen geht. So führt die Verordnung von Amlodipin und Valsartan im Vergleich zu den Kombinations­präpa­raten Exforge® oder Dafiro® zu einer Ersparnis von mehr als zwei Drittel der Therapiekosten in der Hypertonie-Behandlung (s. Tabelle 1).

Tab. 1: Durch den Einsatz von einzelnen generischen Wirkstoffenim Vergleich zu Fixkombinationen können Kosten reduziert werden. So können z. B. bei der Verordnung von Amlodipin und Valsartan als Einzelpräparate zwei Drittel der Kosten gegenüber der Fixkombination Exforge® oder Dafiro® gespart werden. (Quelle: nach [13], Lauer Fischer Taxe, Stand: 19. Januar 2017)
Kombinationspräparat
Einzel­präparate
AVP [Euro] 98/100 Stück
Anteil
Exforge®, Dafiro® 5/160 (Amlodipin/Valsartan)
122,72
100%
Exforge® HCT, Dafiro® HCT (Amlodipin/Valsartan/HCT) 5/160/12,5
122,72
100%
Amlodipin 5 plus Valsartan plus HCT 160/12,5 (Generika), Summe
37,73
32%
Delmuno® 5/5 (Felodipin/Ramipril)
80,69
100%
Unimax® 5/5 (Felodipin/Ramipril)
84,67
105%
Felodipin 5 plus Ramipril 5 (Generika), Summe
42,14
52%
Sincronium® 100/20/10 (ASS/Atorvastatin/Ramipril)
49,99
100%
ASS 100 plus Atorvastatin 20 plus Ramipril 10 (Generika), Summe
32,79
66%
Ramipril Hexal® plus Amlodipin, Tonotec® 10/5 (Festbetrag)
58,54
100%
Ramipril 10 plus Amlodipin 5 (Generika), Summe
27,81
47%

Das Problem

Herr M.’s bisherige Bluthochdrucktherapie, die vom Kardiologen begonnen wurde, sollte beim Hausarzt von ursprünglich vier Präparaten mit fünf Wirkstoffen auf zwei Präparate verändert werden, damit die Einnahme einfacher ist. Hierzu wählte sein Hausarzt Exforge® HCT aus, das neben Dafiro® HCT, Vocado® HCT und Sevikar® HCT die einzige verfügbare Valsartan- bzw. Olmesartan-Dreierkombination unter den Bluthochdruckmedikamenten darstellt. Mithilfe der Vergleichstabelle für Sartane(s. Tabelle 2) ermittelte er für Valsartan die Dosierung 80 mg als Äquivalent zu 8 mg Candesartan [6, oder geben Sie bei DAZ.online in die Suchfunktion den Webcode A9JX6 ein und Sie gelangen direkt zur Tabelle auf den Seiten des Universitätsspital Basel]. Zusammen mit 12,5 mg Hydrochlorothiazid sind in Exforge® HCT jedoch 160 mg Valsartan sowie 10 mg Amlodipin verfügbar. Also gab der Arzt Herrn M. die Anweisung, eine halbe Tablette morgens einzunehmen – obwohl sie nicht mit einer Bruchkerbe versehen ist! Für abends verordnete er ihm ein Exforge®-Präparat in vorgesehener Dosierung (5 mg Amlodipin/80 mg Valsartan), das kein Hydrochlorothiazid enthält. Der Betablocker sollte zukünftig abgesetzt werden. Die übrige Medikation wurde beibehalten (siehe Tabelle 3).

Tab. 2: Äquivalente Dosierungen der Sartane [nach 15]
Wirkstoff
Initialdosis
Erhaltungsdosis
Tageshöchstdosis
Äquivalenzdosis ­orientiert an der mittleren Erhaltungsdosis
Candesartan
4 mg
4 bis 16 mg
32 mg
8 mg
Eprosartan
600 mg
600 mg
600 mg
600 mg
Irbesartan
150 mg
75 bis 300 mg
300 mg
150 mg
Losartan
50 mg
50 bis 100 mg
150 mg
50 mg
Olmesartan
10 mg
20 mg
40 mg
20 mg
Telmisartan
40 mg
20 bis 80
80 mg
40 mg
Valsartan
80 mg
30 bis 160 mg
160 mg
80 mg
Tab. 3:Medikationsumstellung des Herrn M.
ursprüngliche Medikation verordnet vom ­Kardiologen
aktuelle Medikation nach Umstellung durch den Hausarzt
morgens
1 Tablette Candesartan® comp.
8 mg Candesartan/12,5 mg HCT
½ Tablette Exforge® HCT
10 mg Amlodipin/ 160 mg Valsartan/ 12,5 mg HCT
1 Tablette Amlodipin 5 mg
1 Tablette Bisoprolol 2,5 mg
1 Tablette ASS 100 mg
1 Tablette ASS 100 mg
1 Tablette Pantoprazol 20 mg
1 Tablette Pantoprazol 20 mg
1 Tablette Tamsulosin 0,4 mg
1 Tablette Tamsulosin 0,4 mg
abends
1 Tablette Candesartan 8 mg
1 Tablette Exforge®
5 mg Amlodipin/ 80 mg Valsartan
1 Tablette Allopurinol 300 mg
1 Tablette Allopurinol 300 mg
1 Tablette Simvastatin 40 mg
1 Tablette Simvastatin 40 mg

Dem Hausarzt fiel bei der ganzen Umstellung offensichtlich nicht auf, dass Herr M. von nun an in zweifacher Hinsicht falsch behandelt wurde: Hydrochlorothiazid war nur noch halb so hoch dosiert wie ursprünglich vorgesehen, während täglich die doppelte Dosis an Amlodipin eingenommen wurde. Bei Herrn M. kam es daraufhin zu einer nur unzureichenden Diurese mit daraus resultierender Wasser­einlagerung in seinen Beinen. Aufgrund der Überdosierung mit Amlodipin war er müde und abgeschlagen, außerdem wurde dadurch die Bildung der Ödeme begünstigt.

Wie konnte so ein ernsthafter Medikationsfehler passieren? Möglicherweise war Herr M.’s Hausarzt mit der Umstellung überfordert, hatte keine Erfahrung und keinen Überblick über die verfügbaren Wirkstoffkombinationen bei Exforge®. Vielleicht war er bei der Verschreibung des Rezeptes abgelenkt, oder es gab einen Übermittlungsfehler innerhalb der Praxis. Seine Wahrnehmung war zu sehr auf die vom Kardiologen vorgegebene Dosierung von Hydrochlorothiazid fixiert. Als er im zweiten Schritt dann die passende Kombination mit Amlodipin und Valsartan auswählte, vergaß er scheinbar, dass durch die fälschlich verordnete Tablettenteilung auch die Dosierung des Diuretikums wiederum halbiert wird. Als weiteren Behandlungsfehler erhielt der Patient zur abendlichen Einnahme eine weitere Dosis Amlodipin im Kombipräparat, die sich in Form von Nebenwirkungen bemerkbar machte.

Die Lösung

Viele Fehler fallen erst auf, wenn es bereits zu spät ist und man ihre Folgen bemerkt. Nichtsdestotrotz lassen sich bei unmittelbarer Intervention häufig noch viele Konsequenzen abwenden oder daraus eben Lehren für die Zukunft ziehen. Wichtig ist es, dabei objektiv und systematisch vorzugehen, Emotionen und Anschuldigungen haben hier keinen Platz und wären nur kontraproduktiv. Eine hilfreiche Methode zur Analyse von (Medikations-)Fehlern stellt das FAIL-Schema dar (s. Kasten „FAIL-Schema“). Für die Apothekerin in unserem konkreten Fall ist es schwer nachvollziehbar, wie es zu den Medikationsfehlern kam. Wenn auszuschließen ist, dass ein Abgabefehler in der Apotheke passiert ist, dann müsste der Arzt rekapitulieren, was die Ursachen sind. Eine Kontaktaufnahme mit dem Arzt sollte unverzüglich und möglichst persönlich stattfinden, damit weiterer Schaden vom Patienten abgewendet werden kann. Um das Stille-Post-Prinzip auch bei der Fehlerkorrektur zu verhindern, empfiehlt es sich, die Änderungsvorschläge dem Arzt schriftlich zukommen zu lassen.

FAIL-Schema

Das englische Wort „fail“ steht eigentlich für „scheitern“, „fehlschlagen“ oder „misslingen“. Doch dahinter steckt auch eine effektive Möglichkeit, Fehler systematisch zu untersuchen.

  • F: Finde den Fehler Herrn M. wurde Exforge® HCT in einer falschen Dosierung verordnet. Obwohl es nicht vorgesehen war, teilte der Patient die Tabletten, so dass die Dosierung von Hydrochlorothiazid nur halb so hoch war wie benötigt. Amlodipin war doppelt so hoch dosiert, da er für die abendliche Einnahme ein weiteres Exforge® verordnet bekam.
  • A: Analysiere die Konsequenzen Die Diurese war daraufhin eingeschränkt. Durch die Amlodipin-Überdosierung wurde zudem die Ödembildung begünstigt. Herr M. war ferner müde und abgeschlagen. Seine geschwollenen Beine schmerzten und schränkten seine Bewegung ein. Es muss davon ausgegangen werden, dass die Tabletten während der Therapie nicht dosisgleich geteilt wurden, da sie keine Bruchkerbe aufweisen.
  • I: Identifiziere die Ursachen Medikationsfehler durch ärztliche Verschreibung. Womöglich hatte der Arzt keine Kenntnisse über die Exforge®-Präparate, war bei der richtigen Auswahl der Dosierung abgelenkt, oder es gab einen Übermittlungsfehler in der Praxis.
  • L: Lerne daraus Keine Exforge®-Präparate teilen, richtige Dosierung nachprüfen lassen. Therapie durch Medikationsmanagement optimieren: Vereinfachung der Einnahme, Verringerung der Nebenwirkungen.

Im aktuellen Fall wurde schließlich die Medikation von Herrn M. zur Erleichterung der Einnahme und Verbesserung der Verträglichkeit grundlegend neu eingestellt:

  • Für Pantoprazol lag keine Indikation mehr vor, und es konnte abgesetzt werden.
  • Die Blutdrucksenkung war auch ohne Betablocker ausreichend, und daher wurde Bisoprolol weiterhin weggelassen.
  • Statt Exforge® HCT erhielt er von nun an ein generisches Kombipräparat mit Ramipril und Hydrochlorothiazid (5 mg/12,5 mg) zur morgendlichen Einnahme.
  • Tamsulosin und Allopurinol wurden weiterhin verordnet.
  • Und für die nächtliche Blutdrucknormalisierung sowie Blutverdünnung und Senkung des Cholesterol-Spiegels folgte der Hausarzt dem Vorschlag aus der Apotheke und verordnete das „Polypill“-Präparat Sincronium® (100 mg ASS/20 mg Atorvastatin/5 mg Ramipril) zur abendlichen Einnahme (laut Vergleichstabelle für Statine (s. Tabelle 4) beträgt für Atorvastatin die Dosierung 20 mg als Äquivalent zu 40 mg Simvastatin) [12, oder geben Sie bei DAZ.online in die Suchfunktion den Webcode M3UU8 ein und Sie gelangen direkt zur Tabelle auf den Seiten des Universitätsspitals Basel].
  • Tabelle 4: Äquivalente Dosierungen der Statine (nach 14)

  • % LDL-Reduktion (ca.)
    Atorvastatin
    Fluvastatin
    Lovastatin
    Pravastatin
    Rosuvastatin
    Simvastatin
    10 bis 20
    20 mg
    10 mg
    10 mg
    5 mg
    20 bis 30
    40 mg
    20 mg
    20 mg
    10 mg
    30 bis 40
    10 mg
    80 mg
    40 mg
    40 mg
    5 mg
    20 mg
    40 bis 45
    20 mg
    80 mg
    80 mg
    5 mg bis 10 mg
    40 mg
    46 bis 50
    40 mg
    10 mg bis 20 mg
    80 mg*
    50 bis 55
    80 mg
    20 mg
    56 bis 60
    40 mg

    * 80-mg-Dosierung wegen erhöhtem Rhabdomyolyse-Risiko nicht länger empfohlen

Damit wurde Herr M.’s Pharmakotherapie deutlich einfacher, wirtschaftlicher und vor allem nebenwirkungsärmer: Von den ursprünglich neun Tabletten pro Tag aus der Verordnung des Kardiologen über die sechs plus fälschlicherweise eine halbierte Tablette nach der Umstellung des Hausarztes wurde sie durch das Medikationsmanagement der Apotheke optimiert zu vier Einnahmen am Tag. Die Wasser­einlagerungen in den Beinen verschwanden daraufhin, und Herr M. klagte nicht mehr über das Müdigkeits- und Schwäche­gefühl.

Fazit

„Jeder Fehler erscheint unglaublich dumm, wenn andere ihn begehen.“ Und wer im Glashaus sitzt, sollte bekanntlich nicht mit Steinen werfen. Medikationsfehler können auf allen Ebenen der Arzneimitteltherapie entstehen: Ärzten bei der Verordnung, Apothekern bei der Abgabe und Patienten bei der Einnahme. Die Umstellung komplexer Medikationspläne auf Kombipräparate muss nicht immer der richtige Weg sein. Einige Studien weisen ja auch darauf hin, dass man durch Reduzierung der Einnahmehäufigkeit nicht unbedingt die Adhärenz fördert oder angestrebte Zielwerte verbessert. Erst das Medikationsmanagement macht die Arzneimitteltherapie sicherer, effektiver und für den Patienten nachvollziehbarer. |

Literatur

[1] Wald NJ, Law MR. A strategy to reduce cardiovascular disease by more than 80% BMJ 2003;326:1419

[2] Ziegler I. Das Arzneibuch. www.unidaz.de/2015/das-arzneibuch/

[3] Hoc S. Analgetika in der Selbstmedikation: Pro und contra Kombinationspräparate. Deutsches Ärzteblatt 1998;95(1–2):A25-A26

[4] Leopold G. Kombinationstherapie und Kombinationspräparate. in Rietbrock N et al. Klinische Pharmakologie. Ein Leitfaden für die Praxis. Steinkopff Verlag 1996;407-410

[5] Hollmann K. Kombipräparate – Zusammengewürfelter Unsinn oder Bereicherung der Therapie. Informationsdienst der Kassenärztlichen Vereinigung Hessen (KVH aktuell) 2011;16(2):4-8

[6] Vergleichstabelle: Sartane. Universitätsspital Basel. www.spitalpharmazie-basel.ch/pdf/vergleichstabelle_sartane.pdf

[7] Hagendorff A et al. SIMPLIFY – Nicht-interventionelle Studie mit Exforge® HCT zum Einfluss der Polypharmakotherapie auf Hypertoniker. www.vfa.de/de/arzneimittel-forschung/datenbanken-zu-arzneimitteln/nisdb/nis-details/_382

[8] Grimmsmann T, Himmel W. Comparison of therapy persistence for fixed versus free combination antihypertensives: a retrospective cohort study. BMJ Open 2016;6:e011650, doi:10.1136/bmjopen-2016-011650

[9] de Cates AN et al. Fixed-dose combination therapy for the prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014;4:CD009868, DOI:10.1002/14651858.CD009868.pub2

[10] Selak V et al. Effect of fixed dose combination treatment on adherence and risk factor control among patients at high risk of cardiovascular disease: randomised controlled trial in primary care. BMJ 2014;348:g3318, dx.doi.org/10.1136/bmj.g3318, 27 May 2014

[11] Lonn EM et al. Blood-Pressure Lowering in Intermediate-Risk Persons without Cardiovascular Disease. N Engl J Med 2016;374:2009-2020, 26. Mai 2016, DOI: 10.1056/NEJMoa1600175

[12] Vergleichstabelle: Statine. Universitätsspital Basel, www.spitalpharmazie-basel.ch/pdf/vergleichstabelle_statine.pdf

[13] Kombipräparate in der Hypertonie-Behandlung unwirtschaftlich. KVNO aktuell, Verordnungsinfos, 27. Juli 2016, Kassenärztliche Vereinigung Nordrhein, www.kvno.de

[14] Rose O. Fettstoffwechselstörungen – Starre Grenzwerte bei der Therapie der Dyslipidämie sind Vergangenheit DAZ 2013;22:32ff

[15] Amann S, im Auftrag der AABG-Arbeitsgruppe ADKA e.V. AABG: Preisgünstige Therapiealternativen nach § 115c SGB V. Vergleichstabelle Angiotensin-Rezeptorantagonisten zur Behandlung der essenziellen Hypertonie. Krankenhauspharmazie 2003;8:309-312, aktualisierte Version Stand 1. Januar 2005

Autor

Dr. rer. nat. Armin Edalat, 2010 Approbation als Apotheker, Studium der Pharmazie und Promotion im Bereich Pharmakologie an den Universitäten Bonn, Tübingen und Münster. Seit 2014 Filialleiter der Schönbuch Apotheke Holzgerlingen.

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