Arzneimittel und Therapie

Erfolge mit Olaparib auch bei Brustkrebs

PARP-Inhibitor verlängert progressionsfreies Überleben bei BRCA-Mutation

BRCA-mutierter (BReast CAncer)Brustkrebs ist schwer behandelbar. Die Ergebnisse einer aktuellen Phase-3-Studie zeigen aber bei Behandlung mit Olaparib ein im Vergleich zu einer Standard-Chemotherapie um rund drei Monate verlängertes progressionsfreies Überleben. Die Daten wurden bei der Jahrestagung der amerikanischen Krebsgesellschaft ASCO (American Society of Clinical Oncology) präsentiert. Von den Ergebnissen wird ein großer Einfluss auf die Therapie erwartet.

Bei etwa 5% aller Mammakarzinome liegt eine BRCA1- und/oder BRCA2-Mutation in der Keimbahn vor. Betroffen sind vor allem junge Patientinnen, Frauen aus Brustkrebsfamilien, Patientinnen mit einem triple-negativen Mammakarzinom sowie Angehörige bestimmter ethnischer Gruppen. Bei Vorliegen einer BRCA-Mutation sind Tumorsuppressorgene gestört, was sich in einem gehäuften Auftreten bestimmter Krebserkrankungen wie Ovarial- und Mammakarzinomen niederschlägt. Gleichzeitig bietet eine BRCA-Mutation aber auch einen Ansatz für neue Therapien – nämlich den Einsatz von PARP-Inhibitoren (Poly(ADP-Ribose)-Polymerasen).

Das PARP-Inhibitor-Prinzip

Mithilfe von Poly(ADP-Ribose)-Polymerasen (PAPRs) können DNA-Einzelstrangbrüche durch Basenexzision repariert werden. Eine Hemmung von PARP1 durch PARP-Inhibitoren verhindert die Reparatur der Einzelstrangbrüche, so dass bei der nächsten Zellteilung Doppelstrangbrüche entstehen. Normalerweise können diese Doppelstrangbrüche durch eine homologe Rekombination ausgeglichen werden. Bei bestimmten Genmutationen – wie etwa bei Keimbahnmutationen der BRCA1- oder BRCA2-Gene – besteht diese Möglichkeit aber nicht, und die Zelle geht in den Zelltod. Das Prinzip konnte bereits erfolgreich bei der Therapie des Ovarialkarzinoms (s. DAZ 2015, Nr. 25, S. 34) und nun auch bei bestimmten Formen des Mammakarzinoms umgesetzt werden.

PARP-Inhibitoren, BRCA und Loss-of-Function-Mutationen

PARP[Poly(ADP-Ribose)-Polymerase]-Inhibitoren können beim Vorliegen bestimmter Genmutationen und damit assoziierten Tumorerkrankungen eingesetzt werden. Diese Mutationen betreffen die Tumorsuppressorgene BRCA1 und BRCA2, die in ihrer Wildform – d. h. in ihrer nicht-mutierten Form – an der Reparatur von Doppelstrangbrüchen mittels homologer Rekombination beteiligt sind und so eine unkontrollierte Vermehrung defekter Zellen verhindern. Kommt es aber zu Mutationen von BRCA1 und BRCA2, sogenannten „Loss-of-Function-Mutationen“, können die Tumorsuppressorgene ihre Reparaturfunktion nicht mehr erfüllen. Der DNA-Schaden ermöglicht weitere krebsfördernde Mutationen und damit eine Erhöhung des Tumorrisikos. Mutationen der Gene BRCA1 und BRCA2 und die damit verbundene Störung der homologen Rekombination gehen mit einem erhöhten Risiko für bestimmte Tumorentitäten, wie etwa Ovarial-, Mamma-, ­Prostata-, Pankreas- und Dickdarmkarzinome einher. Vor diesem Hintergrund wurden PARP-Inhibitoren entwickelt. Durch ihre Blockade von PARP kommt es zu Doppelstrangbrüchen. Liegt zusätzlich eine BRCA-Mutation vor, sind diese irreparabel, eine Apoptose der Zelle ist die Folge.

Response-Rate verdoppelt

An der multinationalen, randomisierten Open-label-Studie (OlympiAD) nahmen 302 Patientinnen teil, die an einem metastasierten, BRCA-mutierten, HER2-negativen Mammakarzinom erkrankt waren. Sie wurden im Verhältnis 2 : 1 randomisiert und erhielten Olaparib (zweimal täglich 300 mg) oder einer Chemotherapie nach Entscheidung des Arztes – meist Capecitabin, Eribulin oder Vinorelbin. Primärer Endpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben. Sekundäre Endpunkte umfassten unter anderem die Zeit bis zum Krankheitsfortschritt, das Gesamtüberleben, die Ansprechrate und die Lebensqualität. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 14,5 Monaten lag das mediane progressionsfreie Überleben in der Olaparib-Gruppe bei 7 Monaten, in der Vergleichs-Gruppe bei 4,2 Monaten. Das Progressionsrisiko konnte somit um 42% gesenkt werden (HR 0,58; p < 0,001). In der Olaparib-Gruppe lag die Ansprechrate bei rund 60%, in der Vergleichs-Gruppe bei etwa 29%. Somit konnte die Response-Rate durch die Gabe von Olaparib verdoppelt werden. Das Gesamtüberleben unterschied sich in den beiden Gruppen nicht, allerdings war die Studie auch nicht für diese Fragestellung konzipiert worden. Olaparib wurde besser vertragen als die Chemotherapie. Nebenwirkungen vom Grad ≥ 3 traten bei 36,6% der Olaparib-Gruppe bzw. bei 50,5% der Vergleichs-Gruppe auf. Die häufigsten Nebenwirkungen in der Olaparib-Gruppe waren Übelkeit und Anämie; in der Vergleichs-Gruppe waren es Neutropenie, Übelkeit, Anämie und Hand-Fuß-Syndrom. Patientinnen, die Olaparib erhalten hatten, stuften ihre Lebensqualität höher ein als Probandinnen der Vergleichs-Gruppe. |

Quelle

Robson M et al. Olaparib for metastatic brest cancer in patients with germline BRCA mutation. Published online am 5. Juni 2017; DOI: 10.1056/NEJMoa1706450.

Robson ME et al. OlympiAD: Phase III trial of olaparib monotherapy versus chemotherapy for patients (pts) with HER2-negative metastatic breast cancer (mBC) and a germline BRCAmutation (gBRCAm). J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr LBA4).

http://www.asco.org/about-asco/press-center/news-releases/olaparib-slows-growth-brca-related-metastatic-breast-cancer

Apothekerin Dr. Petra Jungmayr

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