„Überraschung: PPI schützen!“

Eine Kohortenstudie aus Großbritannien (Li et al. 2017) berichtet über Risiko und Symptomschwere am Gastrointestinaltrakt (GIT) von Acetylsalicylsäure (ASS) bei jüngeren Patienten (unter 75 Jahre, durchschnittlich 61,4%) versus älteren Patienten (über 75 Jahren, durchschnittlich 83,0 Jahre) (s. S. 34).

Auf den ersten Blick bringt diese umfangreiche Publikation nicht viel Neues, zumal sie die zentrale Frage nicht untersucht hat, wie stark Protonenpumpeninhibitoren (PPI) ältere Patienten wirklich vor Thrombozytenaggregations-Hemmer (TAH)-induzierten gastrointestinalen Blutungen schützen. Doch sie macht deutlich, dass alltagsrelevante pharmakotherapeutische Therapieentscheidungen (40 – 66% der über 75-Jährigen nehmen lebenslang täglich ASS bzw. TAH) immer noch durch große Wissenslücken bzw. fehlende Basisdaten kompromittiert sind. Dies gilt im vorliegenden Fall für den in den letzten Jahren zurückhaltenden Einsatz von PPI, deren mögliche Nebenwirkungen immer wieder thematisiert werden, ohne den offensichtlichen Nutzen „gegenzurechnen“. Zusätzlich erlaubt diese Studie eine bessere Abschätzung des Nutzen-Schaden-Risikos von ASS in der Sekundärprophylaxe arterieller Blutungen, gastrointestinal wie zerebral.

ASS und das Blutungsrisiko

ASS provoziert Blutungen durch die irreversible Hemmung der thrombozytären COX-1. Am Gastrointestinaltrakt provoziert ASS noch Schleimhautläsionen bis hin zum Ulkus (ebenfalls durch Hemmung der COX-1). Experimentelle Daten mit Hemmung des thrombozytären Thromboxan-Rezeptors (TAH ohne GIT-­Läsionen) legen nahe, dass ungefähr die Hälfte der ASS-induzierten GIT-Blutungen Folge von Läsionen am Gastrointestinaltrakt sind.

Bei Nicht-GIT-Blutungen spielen neben der COX-Hemmung u. a. auch Veränderungen in der Synthese von Gerinnungsfaktoren eine Rolle.

ASS und Alter

Das Alter beeinflusst das Blutungsrisiko durch ASS mehrfach: kardiovaskuläre und metabolische Erkrankungen verändern die Gerinnungsphysiologie in beide Richtungen. Es gibt mehr Thromboembolien und mehr Blutungen. Am GIT dünnt die protektive Schleimhaut substanziell aus. Allerdings sinkt mit zunehmendem Alter auch die Säureproduktion, der wichtigste aggressive Faktor.

PPI reduzieren GIT-Risiko

PPI reduzieren das GIT-Blutungsrisiko um 70 bis 90%. Dennoch gibt es aus Sorge vor PPI-induzierten Nebenwirkungen keine Empfehlungen für eine dauerhafte prophylaktische Komedikation von PPI. Dies gilt auch für neue und alte orale Antikoagulanzien (NOAK/OAK), wo nur bei Risikopatienten (z. B. anamnestisches Ulkus) PPI empfohlen werden. Auch zeigten Studien (bei unter 75-Jährigen) eine relativ geringe Läsionskraft von ASS. Für die Autoren ist das alleinige Alter über 75 Jahre ein ausreichendes Hochrisiko-Kriterium, um dauerhaft PPI zu verordnen. Leider haben die Autoren nicht berechnet, ob in ihrer Studienpopulation PPI vor TAH-induzierten Blutungen schützen. „Aspirin: Schuld an 3000 Todesfällen pro Jahr!“ Nein, Schuld daran ist die überzogene Besorgnis vor PPI und eine Sicht, die die Risiken höher schätzen als den offensichtlichen Nutzen.

PPI und Nebenwirkungen

Die möglichen Nebenwirkungs­risiken von PPI wie Osteoporose, Demenz, Rückfall einer Clostridien-Infektion, Niereninsuffizienz u.a.m. wurden in den letzten Jahren immer wieder thematisiert. Oft sind es nur Assoziationen, die dann auch noch wie das jüngst mit PPI assoziierte Demenzrisiko mit zunehmendem Alter abnehmen. Die Nebenwirkungsrisiken steigen mit der Dosis und wohl auch mit dem frühen Beginn einer kontinuierlichen PPI-Einnahme. Bei über 75-Jährigen würden mit einer Normaldosis PPI gegen TAH-induzierte Blutungen beide Risikofaktoren schwächer ins Gewicht fallen.

Ungutes Spiel

Es ist das alte ungute Spiel: das gemischte Doppel aus absoluten und relativen Zahlen.

Zitat: „ASS vermindert langfristig das relative Risiko eines kardiovaskulären Ereignisses um 20%, aber verdoppelt das relative Risiko für eine schwere (major) Blutung“.

Das suggeriert ein ungünstiges Nutzen-Schaden-Verhältnis, was aber nicht stimmt. Die Verdoppelung ist eine Erhöhung von 1% auf 2% (d. h. 98% der Patienten mit ASS erleiden keine Blutung pro Zeitraum), während 20% eine absolute Reduktion bedeuten. Bei Schlaganfällen sieht es anders aus, da der Schutz vor Re-Infarkt durch ASS geringer ist als am Herzen.

Offene Fragen

Die Gretchenfrage bleibt leider unbeantwortet: Wie ist das Nutzen-­Risiko-Verhältnis einer Sekundärprävention mit ASS (Nutzen: weniger arterielle kardiovaskuläre bzw. zerebrale Ereignisse, Schaden: GIT-Blutungen), da keine Daten zur Komedikation von PPI geliefert wurden. Jedoch lösen Zahlen nicht die Frage der Gewichtung. Was wiegt schwerer: ein Herzinfarkt oder eine Blutung? Was lässt sich besser vermeiden bzw. was geht mit Warnsymptomen einher? Ein akuter nicht-­stenosierender Herzinfarkt ist wahrscheinlich das schwerer wiegende Ereignis, auf GIT-Blutungen deuten positiver Hämoccult-Test oder Hb-Messungen hin. Unklar ist auch die Definition jener „Hoch­risiko-Gruppe“, die eine zwingende/dringende PPI-Komedikation erfordert.

Vorschlag: PPI jeden 2. Tag

PPI sollten bestimmungsgemäß verordnet werden (v. a. Refluxösophagitis, peptisches Ulkus) und ihre Indikation ist regelmäßig zu überprüfen. Bei eindeutigem bzw. anamnestischem GIT-Blutungsrisiko sind PPI bei über 75-Jährigen indiziert; ob bei Patienten mit hohem Blutungsrisiko und PPI-Kontraindikationen ASS langsam abgesetzt werden sollte, wie von den Autoren vorgeschlagen, muss bezweifelt werden.

Bei der großen Masse der älteren Patienten mit ASS bietet sich ein Kompromiss an: PPI jeden zweiten Tag. Das gibt Schleimhautschutz und erlaubt die intermittierende Regeneration der physiologischen Funktion im oberen GIT.

Keinesfalls sollten diese Daten als Argumente für einen Wechsel von ASS auf NOAK bei der Indikation KHK benutzt werden.

Wenn die Risiken von PPI diskutiert werden, muss jedoch unbedingt wieder stärker ihr Nutzen in den Vordergrund gerückt werden.

Prof. Dr. Thomas Herdegen, Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie, Universitäts-Klinikum Schleswig-Holstein, Kiel