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Pharmazeutische Betreuung

Nebenwirkung Ödeme

Qualitätszirkel Pharmazeutische Betreuung Starnberg hat Häufigkeit von Knöchelödemen unter Calciumkanalblockern erhoben

Calciumkanalblocker vom Dihydropyridin-Typ gehören zu den gern eingesetzten und meist gut verträglichen Mitteln gegen Bluthochdruck. Da diese Antihypertensiva mit alters-, geschlechts- und dosisabhängiger Häufigkeit Knöchel­ödeme verursachen können, stehen sie jedoch im Verdacht, für die Folgeverordnung von Schleifendiuretika und den Einstieg in Verschreibungskaskaden verantwortlich zu sein. Eine Erhebung des Qualitätszirkels Starnberg hat sich nun mit der Verschreibung dieser Antihypertensiva, der Häufigkeit von Ödemen in diesem Zusammenhang sowie dem Informationsstand der Patienten im Management dieser Nebenwirkung befasst. | Von Sonja Mayer und Markus Zieglmeier

Calciumkanalblocker (CKB) vom Dihydropyridin-Typ gelten, auch wenn sie in den letzten Jahren seltener in der Therapie des Bluthochdrucks eingesetzt werden, als vergleichsweise sichere und nebenwirkungsarme Antihypertensiva. Ihr Wirkprinzip besteht darin, dass sie in den Myozyten der glatten Muskulatur der Arterien die Öffnung spannungsabhängiger Calciumkanäle blockieren. Durch die geringere intrazelluläre Calciumkonzentration kommt es zu einer Entspannung des Gefäßes und damit zu einer Blutdrucksenkung. Da dieser Wirkmechanismus auf arterielle Blutgefäße beschränkt ist, erweitern sich Gefäße ohne glatte Muskulatur nicht. In der Folge staut sich das Blut vor den Kapillaren in der Peripherie, insbesondere in den Beinen. Wasser tritt aus den Gefäßen ins Gewebe über, es kommt zu Knöchel­ödemen. Das Risiko für diese Nebenwirkung ist abhängig vom Geschlecht, vom Lebensalter, von der Dosierung und von der Chemie des eingesetzten CKB. Bei einer über 70-jährigen Frau, die auf einen älteren CKB wie Nifedipin eingestellt ist, kann das Ödemrisiko über 50% betragen [1].

Abb. 1: Dihydropyridine mit pharmakokinetischen Unterschieden: hydrophiles Amlodipin und lipophiles Lercanidipin.

Nebenwirkungsmanagement

Grundsätzlich gibt es für den behandelnden Arzt mehrere Möglichkeiten, auf Knöchelödeme unter der Therapie mit CKB zu reagieren:

  • Kombination: Die Dosis des CKB kann reduziert und der Blutdruck durch die zusätzliche Gabe oder Dosiserhöhung anderer Antihypertensiva neu eingestellt werden. Zur Reduzierung des Ödemrisikos haben sich insbesondere Kombinationen mit ACE-Hemmern oder AT1 -Antagonisten (Sartanen) bewährt, wobei einer Metaanalyse zufolge ACE-Hemmer effektiver zu sein scheinen als AT1-Antagonisten [2].
  • Substanzauswahl: Lipophile CKB wie Lercanidipin oder Felodipin haben ein geringeres Ödemrisiko als hydrophile CKB wie Amlodipin oder die heute weitgehend verdrängten Nifedipin, Nitrendipin und Nisoldipin. Allerdings unterliegt v. a. Lercanidipin einem hohen First-pass-Effekt, der die Wirkung anfällig für Schwankungen infolge von Nahrungsmittelinteraktionen macht [3]. Die Einnahmehinweise (Nüchtern-Einnahme morgens) sollten hier sorgfältig und nachdrücklich an den Patienten kommuniziert werden (s. dazu auch Seite 50).
  • Schleifendiuretika: Das „Ausschwemmen“ von CKB-induzierten Ödemen ist kein kausaler Therapieansatz und wird allgemein als wenig zielführend eingestuft [1]. Durch ihre Einflüsse auf den Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt sowie durch die verstärkte renale Elimination von Mikronährstoffen sind Schleifendiuretika vielfach der Einstieg in Verschreibungskaskaden (s. Seite 48).
  • Einnahme am Abend: Da sich CKB-induzierte Ödeme in horizontaler Körperlage bessern, kann die Nebenwirkung durch die Einnahme einige Stunden vor dem Schlafengehen fast oder vollständig aufgehoben werden [1]. Diese Empfehlung stammt jedoch aus einer Zeit, in der nur CKB mit kürzeren Halbwertszeiten verfügbar waren. Der positive Effekt der abendlichen Einnahme müsste theoretisch immer geringer ausfallen, je länger die Wirkdauer der eingenommenen Substanz ist. Amlodipin als meistverord­nete Substanz hat eine terminale Plasmahalbwertszeit von 35 bis 50 Stunden.

Die Fragestellungen

Ausgehend von diesen theoretischen Optionen stellte sich der Qualitätszirkel Pharmazeutische Betreuung Starnberg (QZ PB STA) folgende Fragen zur Klärung durch die vorliegende Erhebung:

  • Welche CKB werden im Einzugsgebiet der teilnehmenden Apotheken mit welcher Häufigkeit und in welchen Dosierungen verordnet?
  • Mit welcher Häufigkeit treten Ödeme bei den Patienten auf, die CKB erhalten?
  • Mit welcher Häufigkeit werden – möglicherweise als Reaktion auf die Ödeme – Schleifendiuretika eingesetzt?
  • Ergeben sich beim Einsatz von Schleifendiuretika Hinweise auf Verschreibungskaskaden?
  • Sind die Patienten, die Lercanidipin erhalten, über den korrekten Einnahmemodus informiert?

Methodik

Um eine möglichst vollständige Beantwortung der gestellten Fragen zu gewährleisten, wurde ein Eingabeformular in Excel konzipiert und innerhalb des QZ PB STA sowie in Abstimmung mit dem QZ PB Augsburg, der bayernweit die größte Erfahrung bei der Durchführung von Erhebungen dieser Art besitzt, optimiert (s. Kasten „Erhebungsbogen“). Im QZ PB STA wurden die Formulierungen der Patienten­fragen besprochen und vereinheitlicht. So wurde z. B. für „Ödeme“ der Begriff „geschwollene Knöchel“ benutzt.

Erhebungsbogen

Mit diesem Erhebungsbogen haben die Apotheken das Auftreten von Knöchelödemen unter der Therapie mit Calciumkanal­blockern (CKB) und die möglicherweise damit in Zusammenhang stehenden Begleitmedikationen erfasst.

Abgefragt wird im Block „Patient“ das Geburtsjahr und Geschlecht der Patienten und die Anzahl der laut Medikationsplan eingenommenen Arzneistoffe. Der Block „Arzneimittel“ betrifft den INN-Namen, die Stärke sowie das Dosierungsschema des CKB sowie Zusatzmedikationen wie Schleifendiuretika (Furosemid oder Torasemid, jeweils mit Gesamttagesdosis), ACE-Hemmer oder Sartan. Der Block „Intervention“ dient zur Abfrage des Auftretens von Ödemen und eines möglichen zeitlichen Zusammenhangs mit der Verordnung des CKB sowie zur Dokumentation eventueller Arztgespräche.

Unter „Anmerkungen“ konnten Auffälligkeiten dokumentiert werden. Meist wurden hier zusätzliche Diuretika, v. a. Thiazide, eingetragen. Im Vorfeld der Erhebung war entschieden worden, Thiazide nicht in den Block „Arzneimittel“ aufzunehmen, da sie primär zur Therapie des Bluthochdrucks und seltener zur Ausschwemmung von Ödemen eingesetzt werden.

Ergebnisse

Zehn Apotheken mit Teilnehmern des QZ PB STA nahmen an der Erhebung teil, die sich über einen Monat (Oktober bzw. in einigen Fällen Mitte Oktober bis Mitte November 2015) erstreckte. Dabei wurden die Daten von 233 Patienten erhoben. Dies stellt keine vollständige Abdeckung der in diesem Zeitraum abgegebenen CKB dar, da in den meisten Apotheken nicht das gesamte pharmazeutische Personal an der Erhebung beteiligt war und in den Stoßzeiten des Apothekenbetriebs vielfach keine Befragung der Kunden möglich war.

Teilnehmende Apotheken

  • Aesculap Apotheke Rosenheim
  • Johannes Apotheke Gröbenzell
  • Die Söckinger Apotheke Söcking
  • Rondell Apotheke München
  • VitaPlus Apotheke Gilching
  • Apotheke Mammendorf
  • St. Sebastian Apotheke Gilching
  • Walpurgis Apotheke München
  • Marys Apotheke München
  • Apotheke am Markt Pöcking

121 Patienten (52%) waren männlich und 111 (48%) weiblich, in einem Fall war die Geschlechtszuordnung nicht erfolgt. Das Durchschnittsalter der Patienten lag bei 71 Jahren (Geburtsjahre zwischen 1920 und 1968). Im Schnitt nahmen sie 4,85 verschiedene Arzneistoffe dauerhaft ein, wobei die Frauen mit durchschnittlich 4,98 Arzneistoffen geringfügig mehr Polymedikation erhielten als die Männer mit 4,72 Arzneistoffen.

185 Patienten (83 Frauen, 101 Männer, 1 fehlende Geschlechtszuordnung) erhielten Amlodipin, jeweils vier Felodipin und Nitrendipin. 40 Patienten erhielten Lercanidipin, davon zwölf mit der Dosierung zweimal täglich und sechs einmal täglich am Abend, was beides im Widerspruch zur Ein­nahmeempfehlung in der Fachinformation steht. In 13 Fällen war die maximale Tagesdosis von 20 mg (1  ×  20 oder 2  ×  10 mg) verordnet worden. Nur 18 der 40 Patienten waren über den korrekten Einnahmezeitpunkt (30 min vor der Mahlzeit) informiert. Neun von ihnen nahmen Lercanidipin – dem Medikationsplan folgend – auch bzw. (in einem Fall) nur abends ein, was mit einer Nüchtern-Einnahme nur schwer vereinbar ist.

51 Patienten berichteten über Knöchelödeme, und zwar 43 unter Amlodipin und acht unter Lercanidipin (Tagesdosen: 2 Fälle 1 × 20 mg, 2 Fälle 2 × 10 mg, 2 Fälle 1 × 10 mg, 1 Fall 2 × 5 mg, 1 Fall 1 × 5 mg abends). Vier von den acht Patienten mit Lercanidipin kannten den Einnahmemodus, von diesen nahmen zwei das Arzneimittel zweimal täglich und einer nahm es am Abend ein.

31 der Patienten mit Ödemen waren weiblich (26 mit Amlodipin, 5 mit Lercanidipin), 20 männlich (17 mit Amlodipin, 3 mit Lercanidipin). Bei den Frauen mit Ödemen lag der Altersdurchschnitt bei 74,5 Jahren, bei den Männern bei 66 Jahren. In 19 Fällen (15 mit Amlodipin, 4 mit Lercanidipin) sagten die Patienten aus, ihre Ödeme seien eindeutig nach der Einnahme des CKB aufgetreten.

Qualitätszirkel Pharmazeutische Betreuung (QZ PB) in Bayern

Gefördert von der Bayerischen Landesapothekerkammer wurden seit 1999 bayernweit Qualitätszirkel gegründet. Aktuell sind 21 Zirkel aktiv, die sich sechs- bis zehnmal im Jahr treffen. Die Teilnehmer wählen aus ihrer Mitte Moderatoren, deren Aufgabe die Vorbereitung, Leitung und Protokollierung der Treffen ist. Die Zirkel wenden sich an Apotheker (hauptsächlich aus der Offizin, aber auch aus Klinik und Industrie) sowie Pharmaziepraktikanten. Die Themen werden von den Zirkelmitgliedern selbst gewählt, Schwerpunkte liegen auf Medikationsanalysen (Fallbesprechungen), Erarbeitung von Patienteninformationen und Beratungshilfen (z. B. die Antibiotika-Beratungsscheibe des QZ Augsburg) und Durchführung spezieller Projekte und Erhebungen (z. B. die Interaktions-Erhebungen 2006 und 2011, siehe DAZ 2013, Nr. 5, S. 48). Heute werden die Qualitätszirkel von der Bayerischen Akademie für Klinische Pharmazie (BA KlinPharm) betreut.

Insgesamt 116 Patienten erhielten den CKB in Kombination mit einem ACE-Hemmer oder AT1-Antagonisten. 76 von ihnen hatten kein Ödem, und bei elf Patienten blieb unklar, ob Ödeme auftraten oder nicht (meist wegen Abholung der Arzneimittel durch Boten). Die restlichen 29 Patienten hatten sicher Ödeme (24 erhielten Amlodipin, 5 Lercani­dipin).

34 Patienten erhielten auch ein Schleifendiuretikum. Von diesen wurden 20 zusätzlich mit ACE-Hemmern oder Sartanen behandelt. Fünf der übrigen 14 Patienten berichteten aktuell über Ödeme.

Von den 233 erfassten Patienten nahmen 23 den CKB länger als zehn Jahre ein, davon hatten zwei (8,7%) ein Ödem, einer wurde mit einem Schleifendiuretikum (Torasemid) behandelt.

61 Patienten hatten den CKB zwischen fünf und zehn Jahre, davon berichteten 15 (24,6%) über Ödeme, drei erhielten Torasemid.

132 Patienten erhielten den CKB seit weniger als fünf Jahren. 31 davon (23,5%) berichteten über Ödeme, sechs dieser Patienten wurden mit Torasemid behandelt.

Bei 17 Patienten war nicht zu klären, wie lange der CKB schon eingenommen wurde. Drei dieser Patienten berichteten über Ödeme.

31 Frauen hatten Knöchelödeme unter CKB. Sie nahmen im Schnitt 5,9 Arzneimittel ein, waren durchschnittlich 75,3 Jahre alt, 24 waren über 70 Jahre alt.

20 Männer berichteten über Ödeme unter CKB. Sie nahmen im Schnitt 4,8 Arzneimittel ein und waren durchschnittlich 68 Jahre alt.

Die Zahl der verordneten Arzneimittel betrug sowohl bei Patienten mit als auch bei Patienten ohne Ödeme zwischen eins und 13. Patienten mit Ödemen hatten im Schnitt 5,67 Arzneistoffe, Patienten ohne Ödeme nahmen durchschnittlich 4,85 Arzneistoffe ein.

Auswertung und Diskussion

Das Ziel der Erhebung bestand weniger in der Bestätigung klinischer Studien, in denen diese häu­fige Nebenwirkung dokumentiert ist, als in der ­Klärung der Frage, wie der Umgang mit dieser ­Nebenwirkung gehandhabt wird. Insbesondere inte­ressierten den Qualitätszirkel mögliche Verschreibungskaskaden durch Verordnung von Schleifendiuretika (s. Abb. 2) sowie das Risiko starker Wirkungsschwankungen infolge fehlender Einnahmehinweise für Lercanidipin (s. dazu Seite 50).

Abb. 2: Mögliche Verschreibungskaskaden beim Einsatz von Schleifendiuretika.

Jede der teilnehmenden Apotheken hat Ödeme gemeldet, was als Indiz dafür gewertet werden kann, dass die Fragetechnik für die Erfassung dieser Nebenwirkung geeignet war.

Hinweise auf mögliche Verschreibungskaskaden waren in der Erhebung definiert als der Einsatz von Schleifendiure­tika bei gleichzeitigem Fehlen von ACE-Hemmern und Sartanen. Dies ist darin begründet, dass Schleifendiuretika im ambulanten Sektor leitliniengerecht v. a. zum Ausschwemmen von Ödemen bei Herz- oder Niereninsuffizienz eingesetzt werden. Bei beiden (meist gemeinsam auftretenden) Erkrankungen sind aber auch ACE-Hemmer bzw. (bei deren Unverträglichkeit) Sartane Teil der Therapieleitlinien. Die Verordnung von Schleifendiuretika ohne ACE-Hemmer/Sartane legte daher den Schluss nahe, dass die zu therapierenden Ödeme wahrscheinlich eine Nebenwirkung der CKB waren. Diese Konstellation wurde in 14 Fällen dokumentiert, von denen fünf Patienten immer noch Ödeme hatten. Daraus lässt sich die Aussage ableiten, dass die Verordnung von Schleifendiuretika gegen CKB-induzierte Ödeme ein reales und nicht seltenes Risiko in der Arzneimitteltherapie darstellt. Allerdings wurde in keinem der 14 Fälle eine Medikationsanalyse durchgeführt und somit auch keine Verschreibungskaskade explizit dokumentiert.

Ein noch deutlicheres Bild geben die Verschreibung von Ler­canidipin und die dazugehörige Patienteninformation ab: Weniger als die Hälfte der 18 Patienten war überhaupt zur richtigen Einnahme des CKB informiert worden. Darüber hinaus war neun Patienten, die sich für korrekt informiert hielten, Lercanidipin zur Einnahme am Abend verordnet worden – eine Tageszeit, die eine Einnahme auf nüchternen Magen erschwert oder gar unmöglich macht und die Wahrscheinlichkeit, dass es durch Nahrungsfett zu einer Verdreifachung oder gar Vervierfachung der Bioverfügbarkeit kommt, deutlich erhöht. Es erscheint möglich, dass die hohe Zahl der Verordnungen zur abendlichen Einnahme von Lercanidipin, die im Widerspruch zur Einnahmevorschrift in den Fachinformationen steht, noch auf die Empfehlungen zurückgeht, die bei älteren CKB mit kürzerer Wirkdauer die Ausprägung der Ödeme vermindern sollten [1].

20% der Patienten unter Lercanidipin berichteten über Ödeme. Diese Zahl liegt nur knapp unter den 23,2% der Patienten, die unter Amlodipin Ödeme hatten. Auch wenn die vergleichsweise geringe Zahl von 233 Patienten keine Signifikanz erwarten lässt, werten wir dieses Ergebnis doch als deutlichen Hinweis darauf, dass die ödemprotektiven Eigenschaften des lipophilen CKB infolge der überhöhten Bioverfügbarkeit durch die Nahrungsinteraktion verloren gehen.

Legt man die Definition der AkdÄ zugrunde, der zufolge ein Medikationsfehler jede Abweichung vom optimalen Medikationsprozess unabhängig vom Verursacher und von möglichen Folgen ist, hätte theoretisch die Mehrzahl der Lercanidipin-Verordnungen in einem Meldebogen der im Januar 2016 gestarteten AkdÄ-Initiative zur Erfassung von Medikationsfehlern dokumentiert werden müssen [4].

Die vergleichsweise geringe Zahl der erfassten Patienten, das Fehlen von vollständigen Diagnosen, die in die Auswertung hätten einbezogen werden können, sowie die lokale Begrenzung auf ein Gebiet mit sehr hoher ärztlicher Versorgungsdichte limitieren die Übertragbarkeit der Ergebnisse auf andere Regionen. Die Befunde reichen jedoch aus, um Apothekern und Ärzten zu verdeutlichen, dass bei der Verordnung und Abgabe von CKB

  • stärker auf die Nebenwirkung Knöchelödeme geachtet werden muss,
  • der Einsatz von Schleifendiuretika kritisch zu hinterfragen ist und
  • die therapeutische Alternative Lercanidipin eine gründliche Patienteninformation hinsichtlich des Einnahmezeitpunkts erfordert. |

Literatur

[1] Schindler C. Drug induced oedema. Phlebologie 2009;38:33-41

[2] Makani H et al. Effect of renin-angiotensin system blockade on calcium channel blocker-associated peripheral edema. Am J Med 2011;124 (2):128-135

[3] Mörike K, Gleiter CH. Lercanidipin – ein weiterer lang wirksamer Calciumkanalblocker. Arzneiverordnung in der Praxis 2/2001

[4] AkdÄ. Nebenwirkungen durch Medikationsfehler. Dtsch Ärztebl 2016;113(43):A1948-A1950

Autoren

Dr. Sonja Mayer, Apothekerin, studierte Pharmazie in Regensburg, Promotion zum Dr. rer. biol. hum., Fachapotheker für Arzneimittelinformation, Ernährungsberatung. Sie etablierte 1998 – 2000 die Regionale Arzneimittelinformationsstelle der Bayerischen Landesapothekerkammer im Klinikum der Innenstadt München, bis 2012 bei der BLAK u. a. im Bereich Fortbildung tätig, seit 2012 in der Johannes Apotheke KV Gröbenzell.

Dr. Markus Zieglmeier, Apotheker, studierte Pharmazie an der LMU in München und ist seit 1989 in der Apotheke des Klinikums München-Bogenhausen tätig. Promotion zum Dr. rer. biol. hum., Fachapotheker für Klinische Pharmazie, Zusatzbezeichnungen: Medikationsmanager BA KlinPharm, Ernährungsberatung und Geriatrische Pharmazie. Seit 2002 ist er verstärkt als Referent und Autor tätig.

Dr. Markus Zieglmeier, Städt. Klinikum München, Apotheke Klinikum Bogenhausen, Englschalkinger Str. 77, 81925 München

autor@deutsche-apotheker-zeitung.de

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