Pharmazeutische Betreuung

Lercanidipin und die Tücken der Pharmakokinetik

Ein Blick in die Literatur und in die Praxis

Den Ergebnissen der Zulassungsstudien zufolge scheint Lercanidipin einer der verträglichsten Calciumkanalblocker zu sein. Doch die hohe Lipophilie der Substanz, die einerseits ein geringes Ödemrisiko bedingt, führt andererseits in der praktischen Anwendung außerhalb der kontrollierten Studienbedingungen zu einigen Unberechenbarkeiten – ein Fall für gute pharmazeutische Betreuung. | Von Markus Zieglmeier

Als das Patent von Lercanidipin auslief, gaben Generikahersteller Bioäquivalenzstudien ihrer eigenen Präparate mit dem Originalpräparat Zanidip® (in Deutschland Carmen® bzw. Corifeo®) in Auftrag. Die Ergebnisse dieser Studien an gesunden Probanden waren so heterogen, dass man dies zum Anlass für eine weitere Auswertung der aus drei Bioäquivalenzstudien vorliegenden Daten machte.

Die im Juli 2012 erfolgte Publikation dieser Untersuchung von Alvarez et al. überraschte die klinischen Pharmakologen, zu den Hausärzten drang sie jedoch kaum durch [1]. In ihrer Schlussfolgerung empfahlen die Autoren dem Hersteller, seine Einnahmeempfehlung für das Präparat zu überarbeiten, um zu gewährleisten, dass die Pharmakokinetik von Lercanidipin im Anwendungsalltag den Verhältnissen in den Phase-III-Zulassungsstudien entspricht (ein Satz, der den zeitkritischen Leser an Dieselfahrzeuge erinnert, die auf dem Prüfstand völlig andere Abgaswerte haben als auf der Straße). Passiert ist dies nicht, offenbar hielten Hersteller und Behörden die Formulierung „mindestens 15 Minuten vor ei­ner Mahlzeit“ für ausreichend. Immerhin hat man unter „Vorsichtsmaßnahmen“ den Hinweis aufgeführt, dass es sich bei dieser Mahlzeit bevorzugt um das Frühstück handeln sollte.

Foto: Science Photo Library / Dex, Alain / Publiphoto Diffusion Inc
Lercanidipin weist ein erheblich geringeres Ödemrisiko als andere Calciumkanalblocker auf; wichtig ist jedoch, dass es auf nüchternen Magen vor dem Frühstück ein­genommen wird.

Mahlzeit erhöht die Bioverfügbarkeit

Im Detail: Der Verzehr einer Standardmahlzeit (nicht fett, nicht hochkalorisch) 15 Minuten nach der Einnahme von Lercanidipin erhöhte die Bioverfügbarkeit und die Spitzenplasmaspiegel von S-Lercanidipin um etwa den Faktor 1,8 verglichen mit einer Nüchtern­einnahme ohne folgende Mahlzeit. Die Einnahme von Lercanidipin nach einer kohlenhydrat­reichen Mahlzeit führt zu einer Er­höhung dieser Werte um etwa den Faktor 2 verglichen mit der Nüchterneinnahme. Die Einnahme zu oder nach einer fetten, hochkalorischen Mahlzeit kann sogar zu einer Verdreifachung oder Vervierfachung der Bioverfügbarkeit von Lercanidipin führen. Alvarez und Kollegen haben nicht untersucht, welche Folgen die Einnahme von Lercanidipin 15 Minuten vor einer fetten Mahlzeit hat, aber sie erwarten für diesen Fall deutlich höhere Spiegel als den bei einer fett­armen Mahlzeit gemessenen [1].

Hört man sich bei den verschreibenden Ärzten um, gelangt man zu der Erkenntnis, dass kaum einer über die Notwendigkeit einer Nüchterneinnahme und die Verdreifachung oder gar Vervierfachung der AUC durch Nahrungsfett informiert ist. Bei vielen Apothekern ist es nicht besser.

Plasma-Halbwertszeit beeinflusst Wirkdauer kaum

Doch was sagen die pharmakokine­tischen Daten aus? Fakt ist, dass die gemessenen Plasmaspiegel nur sehr unscharf mit der Wirkungsstärke und der Wirkdauer von Lercanidipin kor­relieren – sonst müsste man die Substanz retardieren oder mehrmals täglich geben. Lercanidipin bindet an die Zellmembranen und wirkt damit deutlich länger, als es im Plasma in relevanter Konzentration nachweisbar ist. Das schränkt die Aussagekraft der Plasmaspiegel deutlich ein und mahnt zur Vorsicht.

Sehr starker First-pass-Effekt

Ein weiterer Faktor, der hier eine Rolle spielt, ist die Tatsache, dass Lercanidipin bei Nüchterneinnahme einen First-pass-Effekt von bis zu 97% aufweist und der pharmakodynamisch verfügbare Anteil entsprechend gering ist. Damit haben schon geringe Schwankungen der Metabolisierungsrate große Auswirkungen. Und die Schwankungen können erheblich sein, ins­besondere wenn sich mehrere Stör­faktoren (Nahrungsfett, Grapefruit, interagierende Arzneimittel) addieren. Hierzu ein Beispiel:

Interaktion mit Ciclosporin

Bei gleichzeitiger (nicht jedoch bei zeitversetzter) Einnahme von Lercanidipin und Ciclosporin ist die AUC von Lercanidipin den Fachinformationen zufolge um den Faktor 3 erhöht. Obwohl das nicht mehr ist als die Plasmaspiegelerhöhung durch die Einnahme zu oder nach einer fetten Mahlzeit, weisen die Hersteller diese Kombination als kontraindiziert aus. Und das offenbar aus gutem Grund:

Im August 2016 berichtete die Süddeutsche Zeitung über den einsamen Kampf einer Witwe durch zwei Gerichtsinstanzen. Eine Uniklinik hatte ihrem herzinsuffizienten und nierentransplantierten Ehemann Lercanidipin verschrieben – zusätzlich zu einer bestehenden Ciclosporin-Medikation. Er zeigte ab der ersten Einnahme eine deutliche Zustandsverschlechterung und verstarb wenige Tage danach. Bemerkenswert an diesem Fall ist auch, dass unter dem Einfluss offenbar sehr kollegialer Gerichtsgutachter und trotz der klaren Aussage der Fachinformation weder das Landgericht noch das Oberlandesgericht zu einem Urteil gegen die Klinik kamen. Das OLG ließ nicht einmal eine Revision zu [2].

Anwendung kritisch beobachten

Dieser Fall mag die Spitze des Eisbergs sein. Festzuhalten bleiben deutliche Hinweise darauf, dass die über­legene Verträglichkeit von Lercanidipin im Vergleich zu anderen Calciumkanalblockern (nicht nur in Bezug auf Knöchelödeme) auf der Strecke bleibt, wenn die Einnahmehinweise unscharf formuliert sind und dann auch noch missachtet werden.

Lercanidipin verdient eine kritische Beobachtung, und die Patienten, die es einnehmen, benötigen eine gewissenhafte pharmazeutische Betreuung. |

Literatur

[1] Alvarez C et al. Differences in lercanidi­pine systemic exposure when administered according to labelling: in fasting state and 15 minutes before food intake. Eur J Clin Pharmacol 2012;68(7):1043-1047

[2] Berndt C. Tödliche Pillen. Süddeutsche Zeitung 30.08.2016, Seite 3

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1 Kommentar

Auswirkungen von Licht auf die Wirksamkeit

von Sara Vogt am 29.05.2018 um 23:00 Uhr

Mich interessiert, wie sehr Licht die Wirksamkeit von Lercanidipin beeinflusst. Ein Arzt verordnet davon gerne Tabletten mit 20mg, die dann geteilt werden sollen, sodass der Patient täglich 10mg einnimmt. Normalerweise soll man meines Wissens nach Lercanidipin wegen des Lichteinflusses erst kurz vor der Einnahme ausblistern. Der Arzt hat davon aber angeblich noch nie etwas gehört und will dabei bleiben, stärkere Tabletten zu verordnen, die dann geteilt werden müssen.

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