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Arzneimittelzulassung

Weniger wäre mehr

Die Packungsbeilage: Patientenschutz durch Aufklärung

Was würde der Patient ohne Packungsbeilage mit einem Arzneimittel anfangen? Diese Frage ist durchaus ernst gemeint. Welche Informationen braucht er tatsächlich, um ein Arzneimittel „bestimmungsgemäß“ anzuwenden? Die zentralen Vorgaben hierzu macht das Arzneimittelgesetz in Form der sogenannten „Pflichtangaben“. Hinzu kommen Erläuterungen, damit er diese überhaupt versteht und eine ganze Reihe von Standardformulierungen. Viele, vor allem ältere Menschen finden sich in dem Wust an Informationen und „Belehrungen“ schlecht zurecht und fühlen sich eher verwirrt als aufgeklärt. Bislang haben alle Versuche, diesem Missstand abzuhelfen, nicht so viel gebracht, finden die Anwender. Diese kritische Bestandsaufnahme orientiert sich an der Frage: Wäre nicht weniger Information besser?  | Von Helga Blasius

In den Erwägungsgründen des EU-Kodexes für Humanarzneimittel (Richtlinie 2001/83/EG) heißt es: „Die Bestimmungen über die Unterrichtung der Patienten müssen ein hohes Schutzniveau des Verbrauchers gewährleisten, so dass die Arzneimittel auf der Grundlage vollständiger und verständlicher Information ordnungsgemäß angewendet werden können.“ „Vollständigkeit und Verständlichkeit“ werden hier in einem Atemzug gefordert, was die ganze Crux der angemessenen Information schon mehr als deutlich macht. Schließlich soll die Compliance nicht durch die Über-Fülle an Informationen in der Packungsbeilage beeinträchtigt werden.

Was muss und was darf drinstehen?

Die Packungsbeilage (Gebrauchsinformation) soll in erster Linie diejenigen Informationen übermitteln, die die Zulassungsbehörde für die sachgerechte Anwendung des Arzneimittels als notwendig erachtet. Die sogenannten Pflichtangaben sind im Arzneimittelgesetz in § 11 Abs. 1 Nr. 1 bis 8 aufgelistet. Weitere Angaben sind nach dem Arzneimittelgesetz zulässig, soweit sie mit der Verwendung des Arzneimittels in Zusammenhang stehen, für die gesundheit­liche Aufklärung wichtig sind und den Angaben in der Fachinformation nicht widersprechen. Diese Angaben müssen jedoch als „nicht-amtlicher Teil“ von den Pflichtangaben drucktechnisch deutlich abgesetzt und abgegrenzt werden.

Alle Informationen, die ohne medizinischen Sachverstand ohne weitere Beratung schwer zu verstehen sind, wie etwa Erkenntnisse zur Pharmakologie und Pharmakokinetik gehören nicht in die Gebrauchs- sondern in die Fachinformation (Gebrauchsinformation für die Fachkreise). Sie sind damit zunächst den Fachkreisen, das heißt den Ärzten und Apothekern vorbehalten. Die Fachinformation basiert auf der sogenannten Zusammenfassung der Merkmale eines Arzneimittels (Summary of Product Characteristics, SPC oder SmPC), einem zentralen Dokument in europäischen Zulassungsverfahren.

Was wollen die Zulassungsbehörden?

Zulassungstechnisch sind folgende Fakten rund um die Gebrauchsinformation besonders wichtig:

  • Die Packungsbeilage ist Bestandteil des Zulassungsbescheides.
  • Sie muss im Einklang mit den Zulassungsunterlagen stehen, speziell mit der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (SPC) beziehungsweise der Fachinformation.
  • Jede Formulierungsänderung in den gesetzlich geforderten Angaben muss der Zulassungsbehörde angezeigt werden.
  • Die praktische Umsetzung solcher Änderungen wird durch die Behörden des jeweiligen Landes überwacht.
  • Die Inhalte der Packungsbeilage müssen ständig an den Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse angepasst werden.
  • Die Zulassungsbehörde erhält regelmäßig ein aktuelles Muster der in Verkehr befindlichen Packungsbeilage.

Im zentralen Zulassungsverfahren wird direkt eine einheitliche Packungsbeilage für alle Mitgliedstaaten verabschiedet und in alle Amtssprachen der Europäischen Union übersetzt. Sämtliche Packungs­beilagen zu zentral zugelassenen Arzneimitteln sind über das Community Register der Europä­ischen Kommission abrufbar [1].

Im dezentralen und im gegenseitigen Anerkennungsverfahren werden die Packungsbeilagen ebenfalls zwangsweise vereinheitlicht.

Die Packungsbeilage: Die Beteiligten und ihre Hauptinteressen

Gesetzgeber, Zulassungs- und Überwachungsbehörden

  • Vollständigkeit, Richtigkeit und Aktualität der Angaben, Patientenschutz, Transparenz des Arzneimittelmarktes

Pharmaunternehmen

  • sichere Anwendung ihrer Arzneimittel, Ausschluss von Haftungsrisiken

Patienten/Verbraucher

  • ausreichende und verständliche Information

Verbindliche europäische Formate

Um die Arzneimittelinformation in Europa besser zu harmonisieren, wurde im Jahr 1996 der „Quality Review of Documents“ (QRD) ins Leben gerufen. Mit der Initiative sollten standardisierte Formate für die Kennzeichnung, Packungsbeilage und Fachinformation entwickelt werden. Die daraus entstandenen Formatvorlagen (QRD-Templates) legen für das gesamte Dokument in der gesetzlich vorgegebenen Reihenfolge Standardüberschriften und Standarderklärungen fest. Sie sorgen damit für eine einheitliche Textstruktur in allen fünfundzwanzig Amtssprachen der EU sowie Norwegisch und Isländisch. Die Europäische Arzneimittel Agentur stellt die QRD-Templates auf ihrer Webseite zur Verfügung [2].

Darüber hinaus gibt es eine Vielzahl weiterer europäischer und nationaler Empfehlungen, die die Packungsbeilage beeinflussen, allen voran die Leitlinie zu Lesbarkeitstests für Packungsbeilagen („Readability Guideline“, siehe unten).

Was will der pharmazeutische Unternehmer?

Hiernach dürfte bereits klar sein, dass die Gestaltungsfreiheit des pharmazeutischen Unternehmers für die Gebrauchsinformation durch zahlreiche gesetzliche und behördliche Vorgaben stark eingeschränkt ist. In diesem engen Korsett muss er seine Informationstexte selbst „kreieren“. Dabei muss er dafür sorgen, dass die Packungsbeilage mit dem Inhalt der Zulassung übereinstimmt und dass keine irreführenden Angaben gemacht werden. Schließlich ist eine fehlerhafte oder fehlende Packungsbeilage ein gewichtiger Haftungsgrund. Dies hat letzten Endes dazu geführt, dass die Angaben zu Arzneimittelrisiken sowie die anwendungssichernden Hinweise in der Packungsbeilage immer mehr Raum einnehmen.

Was wollen die Patienten?

Ob die verständlichen Interessen von Behörden und Pharmaunternehmen sich auch mit denen der Patienten decken, darf zumindest hinterfragt werden. Die Packungsbeilage richtet sich im Wesentlichen an die Patienten und damit in der Regel medizinische Laien. Sie soll daher allgemeinverständlich formuliert und gut lesbar sein, so will es das Arzneimittelgesetz.

Außerdem muss ein möglichst großer Personenkreis die Informationen nutzen können, darunter auch ältere Kinder und Jugendliche, Senioren, Personen mit Lese- und Schreibschwächen sowie mit Sehbehinderungen. Dass die derzeitige Gestaltung der Packungsbeilage nicht unbedingt Compliance-fördernd ist, ist allenthalben bekannt. Das Problem beginnt bereits mit dem Umfang. Nach Erhebungen liegt die durchschnittliche Wortanzahl einer Packungsbeilage heute über 2500, Tendenz steigend [4, 5].

„Was hier am Beispiel rezeptfreier Arzneimittel belegt wird, ist der Schlendrian und die Gedankenlosigkeit einer Aufklärung, die in Wirklichkeit gar nicht den Patienten meint, sondern den Schutz der Hersteller vor Schadensersatzansprüchen.“

R. Zuck 1999 [3]

Geklagt wird zudem über zu viele Fremdwörter und zu kleine Schrift, oder dass nicht genügend deutlich wird, wo welche Informationen zu finden sind. Liegt das Problem bei den Patienten? Nein, resümierten die Autoren der WIdO-Studie „Zu Risiken und Nebenwirkungen: Lesen Sie die Packungsbeilage?“ [6], Katrin Nink und Helmut Schröder, bei einer BfArM-Veranstaltung. Im Zweifel müssten die gesetzlichen Vorgaben geändert werden, nicht der Verbraucher, meinten sie im Februar 2006 in Bonn.

BfArM-Empfehlungen und Lesbarkeitstests

Schon seit mehr als fünfundzwanzig Jahren arbeiten Behörden und pharmazeutische Industrie an einer Verbesserung der Gestaltung der Packungsbeilagen. Erstmals gab das damalige Bundesgesundheitsamt im Jahr 1994 eine entsprechende Anleitung heraus. Die Empfehlungen wurden in der Folge kontinuierlich weiterentwickelt (letzter Stand: April 2015) [7]. Sie stützen sich im Wesentlichen auf die europä­ischen QRD-Templates und die sogenannte „Readability-Guideline“, die die europäische Kommission im Jahr 2009 veröffentlicht hat [8]. Die Leitlinie betrifft die Lesbarkeitstests, welche die pharmazeutischen Unternehmen seit dem Jahr 2005 durchführen müssen. Bei diesen Untersuchungen müssen sie mithilfe eines Testverfahrens an Probanden überprüfen, ob ihre Packungsbeilagen verständlich sind. Wichtig ist, dass die Probanden zielgruppenorientiert verschiedenen Altersgruppen und Bildungsschichten beiderlei Geschlechts angehören sollen. Die Ergebnisse der Lesbarkeitstests müssen im Rahmen des Zulassungsverfahrens bei der Behörde mit eingereicht werden.

Was kann man besser machen?

Einer der bedeutendsten Einflussfaktoren auf die Patientenfreundlichkeit der Packungsbeilage ist der Umfang des Textes. Nach Studien sind umfangreiche Packungsbeilagen zwar nicht per se schwer verständlich, aber die Patienten sind mit steigendem Textumfang demotiviert, die Packungsbeilagen zu lesen und ihr Vertrauen zum Gebrauch der Arzneimittel sinkt.

Lesbarkeits-Experten empfehlen deshalb als einen Ansatz, die derzeitigen Texte deutlich zu komprimieren, und zwar hauptsächlich durch eine konsequente Vermeidung von Wiederholungen, langen Paragraphen und Sätzen, aber auch den Abbau von Textklammern. Allein hierdurch kann der Textumfang um rund ein Fünftel reduziert werden, ohne dass patientenrelevante Informationen verloren gehen. Vergleichende Lesbarkeitstests haben gezeigt, dass dabei keine patientenrelevanten Informationen verloren gehen müssen. [9]

Standardtext wird immer länger

Ein weiterer wichtiger Angriffspunkt, um den Umfang abzuschmelzen, könnte nach Expertenmeinung der Textanteil sein, der schon allein durch das QRD-Template vorgegeben ist. Dieser macht im Durchschnitt fast 20 Prozent der in einer Packungsbeilage enthaltenen Wörter aus. Die Formatvorlagen werden über die Jahre immer wieder angepasst und sind dabei immer länger geworden. Nach einer Analyse von mehr als 500 Packungsbeilagen zentral zugelassener Arzneimittel hat die Anzahl der Wörter aus dem QRD-Template von ursprünglich 444 in 2011 (19,7% Textanteil) auf 565 im Jahr 2013 (21,5% Text­anteil) zugenommen [10].

Kürzerer Standardtext ist besser verständlich

Lesbarkeits-Forscher aus Jena haben die Probe aufs Exempel gemacht. Sie haben die Packungsbeilagen von drei gängigen Arzneimitteln, Repaglinid, Enalapril und Insulin, auf Basis der QRD-Template-Version aus dem Jahr 2007 mit über 500 Wörtern auf ein Modell-Template mit weniger als 200 Wörtern komprimiert, und zwar ohne Entfernung von essenziellen Patienteninformationen. Beide Versionen wurden im schriftlichen Lesbarkeitstest-Verfahren mittels eines Fragebogens zum Inhalt der Packungsbeilagen untersucht. Die 192 Teilnehmer fanden die Informationen und beantworteten die 25 Fragen innerhalb von 20 Minuten (berechneter Median). Sie brauchten aber 18,1 Prozent mehr Zeit bzw. fanden und verstanden 15,7 Prozent weniger Informationen, wenn das längere QRD-Template verwendet wurde [11].

In einer weiteren Studie mit deutschen und englischen Probanden wurden Enalapril-Packungsbeilagen, basierend auf dem gekürzten Modelltemplate in Lesbarkeitstests mit zwei längeren QRD-Templateversionen verglichen. Auch hier zeigten sich signifikante Vorteile der kürzeren Modell-Texte [12]. Demnach beeinträchtigt weniger Standardtext die Qualität der Information nicht, sondern erhöht sie sogar noch.

Auch Layout und Design spielen eine Rolle

Weitere Ansätze für patientenfreundliche Packungsbeilagen liefern neben der Textverständlichkeit auch das Layout und das Design. Übersichtlich gliedern, wichtige Informationen hervorheben, Textabschnitte optisch klar abtrennen – all das kann dabei helfen, dass die Patienten die gesuchten Informationen schneller finden. Die Schrift sollte nicht zu klein sein. Die Readability Guideline empfiehlt eine Mindestschriftgröße von 9 pt, was aber viele Packungsbeilagen noch nicht erfüllen. Nach einer aktuellen Studie [4] könnte durch die oben beschriebenen zwei Ansätze zur Komprimierung der Texte in jeder Packungsbeilage eine optimale Schriftgröße gewährleistet werden, ohne dass längere Papierformate nötig sind.

Nutzen stärker herausstellen

Es geht aber nicht nur um die Länge, sondern auch um den Inhalt. Der Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller (BAH) fordert schon lange, den Nutzen von Arzneimitteln in der Packungsbeilage stärker in den Fokus zu rücken. Während dem Patienten dort die Risiken eindrücklich vor Augen geführt würden, werde über ihren therapeutischen Nutzen nur am Rande informiert, bemängelt der Verband. Wenn die Menschen intensiver über die erwünschten Wirkungen aufgeklärt würden, könnte dies einen erheblichen Beitrag zur Verbesserung der Compliance leisten, ist der BAH überzeugt.

Neuer Bericht der Europäischen Kommission

Offenbar hat auch die Europäische Kommission erkannt, dass die Beteiligten mit all ihren Bemühungen um eine Verbesserung der Packungsbeilage seit Jahren mehr oder weniger auf der Stelle treten. Nach einem neuen Bericht zu der Problematik sieht sie ebenfalls Handlungsbedarf [13]. Der Bericht beruht auf zwei Studien des Niederländischen Instituts für Forschung im Bereich Gesundheitsdienste (NIVEL) in Zusammenarbeit mit der Universität Leeds. Eine Studie sollte die Lesbarkeit und Verständlichkeit der Fachinformation und der Packungsbeilage als Informationsquellen zu verschreibungspflichtigen und nicht-rezeptpflichtigen Medikamenten bewerten und daraus Verbesserungsvorschläge ableiten (PIL-S Study) [14]. Die andere sollte untersuchen, inwieweit es sinnvoll und machbar ist, die „wesentlichen Informationen“ in einem gesonderten Abschnitt zusammenzufassen (PILS-Box Study) [15].

Leitlinien lockern, Textvorlagen kürzen

Für beide Studien wurden europaweite Befragungen unter den betroffenen Kreisen durchgeführt. Die Ergebnisse bestätigen, was ohnehin bekannt ist. Die verwendete Sprache ist häufig zu kompliziert, Gestaltung und Layout sind nicht immer benutzerfreundlich. Senioren und Personen mit Lese- und Schreibschwächen sind besonders benachteiligt, obwohl diese Probleme generell alle Patientengruppen betreffen.

Die geltenden EU-Rechtsvorschriften zu Humanarzneimitteln brauchen aber nicht geändert zu werden, um hier Abhilfe zu schaffen, meint die Kommission. Die Probleme könnten auch durch eine Verbesserung der bestehenden Leitfäden behoben werden. Außerdem werden die Leitlinien und QRD-Templates in einigen Belangen als zu restriktiv angesehen. Sie sollten eine größere Flexibilität für die Anpassung der Packungsbeilage an die Besonderheiten des jeweiligen Erzeugnisses zulassen, empfiehlt die Kommission. Auch Löschungen von Standardformulierungen in den QRD-Templates, die für die Patienten nur begrenzt von Bedeutung sind, sollten in Betracht gezogen werden, um mehr Platz für eine Verbesserung von Inhalt und Layout der Packungsbeilagen zu schaffen. Zudem sollten die Patienten besser in die Entwicklung und das Testen der Texte einbezogen werden. Dabei denkt die Kommission zur Optimierung auch an wiederholte Nutzer-Testungen auf Lesbarkeit.

Die Einführung des Abschnitts „Wesentliche Informationen“ in der Packungsbeilage und der Fachinformation, die in der PILS-Box Study untersucht wurde, befürwortet sie wegen mangelnder Erfahrungen derzeit nicht.

Warum nicht auch mit Bildern informieren?

Grafiken: Japan Society for Medical Imaging (JSMI)

In einer Zeit der „bunten Bilder“ sowie allgemeiner Reizüberflutung muten die Packungsbeilagen für Arzneimittel optisch doch recht „antiquiert“ an. Das europäische Arzneimittelrecht sieht vor, dass in der Kennzeichnung von Arzneimitteln auch mit Piktogrammen gearbeitet werden darf. Warum traut sich an diese recht reizvolle und durchaus erfolgversprechende Aufgabe niemand heran? Die Werbung für Konsumgüter lehrt uns, wie schnell sich kurze, prägnante Symbole, Signale und Werbeslogans einprägen. Warum also die Scheu vor Bildern und Piktogrammen bei Arzneimitteln? Die Comic-affinen Japaner haben damit überhaupt kein Problem.

Fazit und Ausblick

Vor allem die „Informationsfanatiker“ in den Behörden, in der Industrie und in den Fachkreisen werden sich in Zukunft einer neuartigen Herausforderung stellen müssen: Nicht die umfassende, detaillierte und korrekte Information im Sinne unserer derzeitigen Packungsbeilagen wird das Nonplusultra sein, sondern die hohe Kunst der angemessenen Kommunikation mit dem Ziel, dass die Fakten bei den Patienten auch ankommen. Hierzu müssen sie die Texte erst einmal lesen – was lange nicht immer gewährleistet ist –, sie müssen sie verstehen und last not least in die Lage versetzt werden, die notwendigen Hinweise auch umzusetzen. Es ist zu hoffen, dass durch den Bericht der Europäischen Kommission frischer Wind in die seit Jahren relativ erstarrte regulatorische Situation kommt. Die Empfehlungen der Kommission sind zum einen eine Legitimation für die Behörden und Pharmaunternehmen, die Zügel der allumfassenden und wissenschaftlich präzisen Informationen etwas lockerer zu lassen, zum anderen aber auch der unmissverständliche Auftrag, sich besser auf die Adressaten der Texte einzustellen. Diese sind mit dem Wust an Informationen vielfach schlichtweg überfordert und schauen deswegen häufig lieber weg als noch genauer hin. Auch zu viele Wörter in Packungsbeilagen können sich so zum Arzneimittelrisiko „auswachsen“.

Im Dezember 2015 hat das Saarland dem Bundesrat einen Antrag für eine Entschließung zugeleitet, die die Lesbarkeit der Packungsbeilagen von Arzneimitteln verbessern soll. Er sieht vor, dass die Bundesregierung auf nationaler Ebene mithilfe des BfArM und des Paul-Ehrlich-Instituts (PEI) prüft, wie die „Bekanntmachung von Empfehlungen zur Gestaltung von Packungsbeilagen“ des BfArM patientenfreundlich umgesetzt werden kann. Zudem soll sich die Bunderepublik in der EU dafür einsetzen, dass die Lesbarkeit von Packungsbeilagen von in mehreren Mitgliedstaaten zugelassenen Arzneimitteln verbessert wird. Am 18. März 2016 hat der Bundesrat dem Entschließungsantrag zugestimmt. Nun ist die Bundesregierung am Zug. Angesichts des aktuellen „Lebenszeichens“ der Europäischen Kommission zu der Problematik sollte sie den neuen Rückenwind gut mitnehmen können. |

Literatur

[1] http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/index_en.htm)

[2] www.ema.europa.eu/ema/ → Human regulatory → Marketing authorisation → Product information → Templates

[3] Zuck R. Das Bei-Pack. Vom zweifelhaften Wert der Gebrauchsinformation. Dtsch Apoth Ztg 1999;139 (42):4029-4031

[4] Fuchs J, Kraft S, Vettermann A, Reiche M. Typographic Changes in Package Leaflets of the European Union Based on the Example of German Versions Between 2005 and 2015. Therapeutic Innovation & Regulatory Science. 2017;DOI: 10-1177/2168479017699654

[5] Wolf A, Fuchs J, Schweim G. Implementation of the European QRD Template in Package Leaflets of Centralized Approved Medicines. Therapeutic Innovation & Regulatory Science. 2016;50(1):106-114

[6] Nink K, Schröder H. „Zu Risiken und Nebenwirkungen: Lesen Sie die Packungsbeilage?“. Wissenschaftliches Institut der AOK (WIdO). November 2005. www.wido.de

[7] Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte. Bekanntmachung von Empfehlungen zur Gestaltung von Packungsbeilagen nach § 11 des Arzneimittelgesetzes (AMG) für Humanarzneimittel (gemäß § 77 Absatz 1 AMG) und zu den Anforderungen von § 22 Absatz 7 Satz 2 AMG (Überprüfung der Verständlichkeit von Packungsbeilagen) Vom 14. April 2015

[8] Guideline on the readability of the labelling and package leaflet of medicinal products for human use. Revision 1, 12 January 2009 (ENTR/F/2/SF/jr (2009)D/869). http://ec.europa.eu/health//sites/health/files/files/eudralex/vol-2/c/2009_01_12_readability_guideline_final_en.pdf

[9] Fuchs J. The way forward in package inserts user tests from a CROs perspective. Drug Information Journal. 2010;44(2):119-29

[10] Wolf A, Fuchs J, Schweim G. Implementation of the European QRD Template in Package Leaflets of Centralized Approved Medicines. Therapeutic Innovation & Regulatory Science. 2016;50(1):106-114

[11] Fuchs J, Scheunpflug C, Götze EA. The influence of the European Union‘s QRD template on the use of package inserts compared with a shorter model template. PharmInd. 2012;74(1):126-136

[12] Wolf A, Fuchs J, Schweim H. Readability of the European QRD template - The European QRD template version 8 in comparison to its predecessor and a shorter model template. PharmInd. 2014;76(8):1312-1322

[13] Bericht der Kommission an das Europäische Parlament und den Rat gemäß Artikel 59 Absatz 4 der Richtlinie 2001/83/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 6. November 2001 zur Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Humanarzneimittel vom 22.3.2017 COM (2017) 135 final.

[14] Study on the Package Leaflets and the Summaries of Product Characteristics of Medicinal Products for Human use (PIL-S Study). http://ec.europa.eu/health//sites/health/files/files/committee/75meeting/pil_s.pdf

[15] Study on the feasibility and the value of a possible “key information section” in patient information leaflets and summaries of product characteristics of medicinal products for human use (PILS-Box Study). http://ec.europa.eu/health//sites/health/files/files/committee/75meeting/pilbx.pdf

Autorin

Dr. Helga Blasius ist Fachapothekerin für Arzneimittelinformation, Dipl.-Übersetzerin (Japanisch, Koreanisch) und regelmäßige Autorin in der DAZ.

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