Tödlicher Herzstillstand durch NSAR?

In der dänischen Studie (Sondergaard et al, 2017) war der Frage nachgegangen worden, in welchem Zusammenhang die Einnahme von nicht-steroidalen Analgetika (NSAR) mit dem Auftreten eines Herzstillstandes außerhalb eines Krankenhauses (OHCA, out-of-hospital cardiac arrest) steht. Dazu wurde auf ein dänisches Herzstillstand-Register zurückgegriffen und alle Personen mit OHCA zwischen 2001 und 2010 identifiziert. Das waren insgesamt 28.947 Patienten. In ­einem zweiten Schritt wurden die Patienten betrachtet, die in einem Zeitraum bis zu 30 Tage vor dem Ereignis auf NSAR zurückgegriffen hatten. Das traf für 3376 Personen zu. Sie ­hatten am häufigsten Ibuprofen (51%) oder Diclofenac(21,8%) angewendet.

Die Odds Ratio (OR) für einen OHCA, verglichen mit Patienten ohne NSAR war für Ibuprofen bzw. Diclofenac mit 1,31 bzw. 1,50 signifikant erhöht. Die OR für Naproxen (1,29), Celecoxib (1,13) und Refecoxib (1,28) waren hingegen nicht-signifikant erhöht. Je größer der zeitliche Abstand zwischen NSAR-Einnahme und OHCA war, desto geringer das Risiko. Unter Ibuprofen beispielsweise lag die OR bei Einnahme innerhalb von 7 Tagen vor dem Ereignis bei 1,57 und sank bei einer Anwendung mit einem Abstand von 40 Tagen auf 1,24.

Keine echten Unterschiede

Was bedeuten diese Ergebnisse für die Diskussion zur Kardiotoxizität der NSAR? Sind Ibuprofen und Diclofenac besonders gefährlich, andere wiederum weniger? Diese Frage muss klar verneint werden. Alle NSAR sind gleich sicher bzw. unsicher. Diese Studie bestätigt letztlich unsere Ansicht (Herdegen T: Pharmako-logisch! Update, Nicht-steroidale Analgetika. DAZ 2016, Nr. 48, S. 47), dass es keine echten Unterschiede bezüglich der „kardialen Toxizität“ gibt. Und es kann auch nicht festgestellt werden, dass Patienten mit einer kardialen oder einer extra-kardialen Vorerkrankung, wie Dekompensation einer Herzinsuffizienz durch Vorlasterhöhung im Rahmen einer Niereninsuffizienz, durch bestimmte NSAR besonders gefährdet waren.

Coxibe als selektive COX-2-Inhibitoren waren mit einem gleich niedrigen Risiko behaftet wie der präferenzielle COX-1-Inhibitor Naproxen.

Confounder Patientengut und Schmerz-Komorbidität

Es ist davon auszugehen, dass Patienten, die nicht auf NSAR zurückgreifen, entweder keine oder nur geringe Schmerzen haben – ganz im Gegensatz zu den Patienten, die Schmerzmittel benötigen.

Schmerzen erhöhen das kardiovaskuläre Risiko und sind damit hocheffektive Confounder. Leider gibt die Studie – wie so oft bei Studien zu NSAR – keine Information über die Schmerzsituation in der Vergleichsgruppe ohne NSAR.

In der NSAR-Gruppe nahmen fast doppelt so viel Patienten Opioide (13,3%) wie in der Kontrollgruppe (6,7%). Dies deutet eindeutig auf eine erhöhte Schmerzlast und legt auch erhöhte ­Dosierungen von NSAR nahe. Das ­kardiovaskuläre Risiko von NSAR ist dosisabhängig. In der NSAR-Gruppe gab es zudem mehr Verordnungen von Antidepressiva (Koanalgetika?) und v. a. von Anxiolytika (31,6% vs. 23,0%), was neben einem erhöhten Schmerz­risiko in der NSAR-Gruppe auch auf ein erhöhtes Risiko einer Angststörung der Patienten der Analgetika-Gruppe hinweist.

Zudem waren in der NSAR-Gruppe mehr Patienten von einer Krebs-Diagnose betroffen (11,6% vs. 8,0%), ein Patientengut, das durch die Polymedikation und hohen Interventionsbedarf u. a. auch zu Elektrolytstörungen neigt. Tumorlyse, der Zerfall von Tumorge­webe, führt zudem zur Hyperkaliämie mit entsprechenden kardialen Folgen. Schließlich litten mehr NSAR-Patienten unter rheumatischen Erkrankungen, einer weiteren Komorbidität mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko.

Weniger Warfarin

Coumarine reduzieren bei Patienten mit ischämischen Herzerkrankungen (KHK) das Risiko für eine Thromboembolie in den Koronarien. Nur 4,5% der Patienten der NSAR-Gruppe erhielten Warfarin, aber 7,1% der Patienten in der Non-NSAR-Gruppe.

Bewertung

Der insgesamt geringe Unterschied zwischen den signifikant versus nicht-signifikant risikanten NSAR (OR 1,31 und 1,50 versus 1,13 bis 1,29) sowie generell zwischen der NSAR-Gruppe und der nicht-NSAR-Kontrollgruppe lässt sich mit guten Gründen auf die Komorbiditäten (Rheuma-, Schmerz- und Tumorerkrankungen) und eine geringere Antikoagulation zurückführen. Besondere Sorgfalt wie Kontrolle der Nierenfunktion oder Adhärenz für niedrigdosierte ASS bzw. Antikoagulanzien gilt für den Beginn einer NSAR-Therapie. Nach 2 bis 3 Wochen sinkt das Risiko wahrscheinlich als Folge von Adaptionsprozessen.

Diese Daten stützen nicht ein Verordnungsverhalten, das reflexhaft auf die Verordnung von NSAR bei älteren Patienten oder generell bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen verzichtet. Bei KHK und Herzinsuffizienz im Stadium NYHA I und II (Gegenanzeige: nur schwere Herzinsuffizienz) sind Ibuprofen und Naproxen nach wie vor indiziert. |