Wenn ein Protein fehlt …

Primäre Immundefekte

Es gibt primäre und sekundäre (erworbene) Immundefekte. Die Letzteren sind z. B. Folgen einer HIV-Infektion oder einer Krebserkrankung wie der Chronischen Lymphatischen Leukämie oder dem Multiplen Myelom.

Bei den primären Immundefekten ist die Funktion des Immunsystems aufgrund eines genetischen Defekts von Geburt an gestört. Es sind über 200 Erkrankungen beschrieben worden, die selten bis sehr selten sind; bei einigen gibt es weltweit nur eine Handvoll Patienten. Die Ursachen sind verschiedenartig. So können zu wenige oder fehlerhafte Antikörper gebildet werden oder Defekte in der zellulären und humoralen Immunantwort auftreten.

Klinisch gesehen stehen bei den primären Immundefekten rezidivierende Infektionen im Vordergrund. Diese betreffen vor allem die Atemwege, verursacht durch bekapselte bakterielle Erreger, allen voran Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae und Mykoplasmen. Zudem kann auch der Gastrointestinaltrakt mit Infektionen durch Giardia lamblia, Campylobacter, Helicobacter und Enteroviren betroffen sein. Die Gabe humaner Immunglobuline (s. Tab. 1) kann solche Infektionen mit deren zum Teil schwerwiegenden Folgen vermeiden.

CVID: wenige oder gar keine Antikörper

Mit einer Inzidenz von 1 : 10.000 bis 1 : 50.000 ist das variable Immundefektsyndrom (Common variable immunodeficiency, CVID) der häufigste primäre Immundefekt unter den seltenen Krankheiten. Die Erkrankung zeichnet sich durch eine stark eingeschränkte (Hypogammaglobulinämie) oder fehlende (Agammaglobulinämie) Produktion von Immunglobulin G, oft auch von IgM und IgA aus, wobei die Zahl der B‑Lymphozyten für gewöhnlich im normalen Bereich liegt. Allerdings durchlaufen sie nicht die übliche Zellreifung und können somit keine Antikörper produzieren. Bei einigen Patienten liegt ein partieller Defekt in der T‑Zell-Aktivierung (über den T‑Zell-Rezeptor) vor, sodass eine verminderte Induktion der CD40L-Expression resultiert. Bislang ist die molekulare Ursache unbekannt.

Meist treten die oft heterogenen Symptome erst im jungen Erwachsenenalter auf. Wiederkehrende Infektionen des Respirationstraktes stehen im Vordergrund, daneben können durch den T‑Zell-Defekt opportunistische Infektionen auftreten. Zusätzlich besteht für Patienten mit CVID ein erhöhtes Risiko, an einer Autoimmunerkrankung oder an Krebs zu erkranken, vor allem an Lymphomen oder Karzinomen des Magen-Darm-Trakts. Die Behandlung der CVID besteht in erster Linie in der Substitutionstherapie durch subkutan oder intravenös verabreichte Immunglobuline.

SCID: Störung der adaptiven Immunabwehr

An einem schweren kombinierten Immundefekt (SCID) leiden Säuglinge mit einer Inzidenz von 1 : 50.000 bis 1 : 100.000. Es handelt sich um Krankheitsformen mit genetisch bedingter Blockierung der T‑Zell-Differenzierung, sodass sich kein adaptives (erworbenes) Immunsystem entwickelt. Mittlerweile sind über zehn Gendefekte identifiziert, die im Wesentlichen für die fehlerhafte Differenzierung und Reifung der T‑Lymphozyten verantwortlich sind. Damit kann auch eine gestörte Differenzierung anderer Blutzellen einhergehen. Je nach Form sind unterschiedliche oder sogar mehrere Gene gleichzeitig betroffen.

Die häufigste Form von SCID ist X‑SCID (SCID-X1); betroffen sind überwiegend männliche Babys, weil die Krankheit X‑chromosomal-rezessiv vererbt wird. Eine Mutation in dem Gen auf dem X‑Chromosom, das die γ-Kette des Interleukin-2-Rezeptors (IL-2R) kodiert, macht diese Rezeptoren funktionsunfähig. Damit fehlen den Patienten reife T- und NK‑Zellen und die vom T‑Zell-Stimulus abhängigen B‑Zellen des humoralen Immunsystems. Schon in den ersten Lebensmonaten treten Gedeihstörungen, schwere Infektionen, chronische Durchfälle und Malabsorption auf. Babys mit unbehandeltem SCID leben nicht länger als sechs bis zwölf Monate. Eine allogene Transplantation hämatopoetischer Stammzellen kann die T‑Zell-Entwicklung jedoch wiederherstellen. Findet sich kein passender Spender, kann eine Gentherapie wirksam sein.

Wiskott-Aldrich-Syndrom: Blutungen, Infektionen und Ekzeme

Auch beim Wiskott-Aldrich-Syndrom kann eine Stammzelltransplantation kurativ die Funktionstüchtigkeit des Immunsystems wiederherstellen. Zudem wird derzeit die Wirksamkeit einer Gentherapie untersucht. Bei der Krankheit liegen X‑chromosomal-rezessiv vererbbare Mutationen im WASP-Gen (Xp11.23-pp11.22) vor. Das Gen kodiert das ausschließlich in hämatopoetischen Stammzellen exprimierte Wiskott-Aldrich-Syndrom-Protein (WASP), welches wesentlich in die Reorganisation des Zytoskeletts (Actin-Filamente), die Signalübertragung und die Apoptose involviert ist. Bei der klassischen Form leiden die (überwiegend männlichen) Patienten an Mikrothrombozytopenie mit einer variablen Blutungsneigung, wiederkehrenden Infektionen durch Bakterien, Viren und Pilze sowie an Ekzemen; dabei ist der Schweregrad der Erkrankung sehr unterschiedlich. Die Patienten haben ein höheres Risiko für Autoimmunerkrankungen und maligne Erkrankungen.

Immunglobulinpräparate und orale Antibiotika können die Infektionen verhindern. Schwere Ekzeme erfordern zusätzlich eine Behandlung mit topischen oder – kurzfristig – systemischen Steroiden.

Immunthrombozytopenie: akut bei Kindern, chronisch bei Erwachsenen

Unter den seltenen Immunopathien finden sich auch Autoimmunkrankheiten wie die Immunothrombozytopenie (ITP). Die ITP kann Menschen jeden Geschlechts und Alters betreffen und ist charakterisiert durch einen Mangel an Thrombozyten und die dadurch bedingte Anfälligkeit zu Blutungen. Antikörper reagieren mit (gekoppelten) Glykoproteinen (IIb/IIIa, Ib/IX u. a.) auf Thrombozyten und ihre Vorläuferzellen im Knochenmark, den Megakaryozyten, worauf sie durch Fresszellen (Makrophagen und Dendritische Zellen) vernichtet werden. Bei Kindern kommt es in etwa 80 Prozent der Fälle zu einer Spontanheilung, gewöhnlich innerhalb von sechs Monaten. Bei Erwachsenen verläuft die Krankheit meist chronisch. Falls notwendig, kann eine Therapie mit Corticosteroiden und intravenösen Immunglobulinen zu einem Anstieg der Thrombozytenzahl verhelfen. In schweren Fällen kann eine Entfernung der Milz indiziert sein.

Guillain-Barré-Syndrom: wenn das Immunsystem die Nerven angreift

Ebenfalls zu den Autoimmunkrankheiten zählt das Guillain-Barré-Syndrom. Bei dieser Polyneuropathie greift das Immunsystem die peripheren Nervenbahnen und deren spinale Wurzeln an. Dadurch kommt es zu einer Schädigung oder Zerstörung der Myelinscheiden. Die Entmarkung (Demyelinisierung) verhindert die funktionelle Übertragung von Nervenimpulsen; Missempfindungen und Lähmungen sind die Folge. Weltweit erkranken jährlich etwa 100.000 Menschen am Guillain-Barré-Syndrom. Die genaue Ursache ist unklar, jedoch geht in der Mehrzahl der Fälle eine Infektion des Intestinal- oder Respirationstrakts voraus. Der Zusammenhang mit zahlreichen Erregern ist nachgewiesen; am wichtigsten sind Campylobacter jejuni, Mykoplasmen, das Zytomegalievirus und das Epstein-Barr-Virus. Die Immunstimulation induziert eine abnormale, kreuzreaktive Immunantwort gegen Ganglioside oder Myelin-Proteine.

Das Guillain-Barré-Syndrom tritt in mehreren Varianten auf, von denen die akute inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie am häufigsten ist. Zu Beginn der Erkrankung klagen die Patienten typischerweise über Schmerzen und Lähmungserscheinungen des Rückens und der Beine, die sich dann zu den Armen hin ausbreiten. Sensible Symptome fehlen ganz oder sind nur gering ausgeprägt. Die Ausfälle sind unterschiedlich schwer und reichen bis zur vollständigen Lähmung aller vier Extremitäten mit Hirn­nervenausfällen und Atemlähmung. Etwa 20 Prozent der Betroffenen müssen künstlich beatmet werden. Auch kann es bei Befall des vegetativen Nervensystems zu lebensgefähr­lichen Herzrhythmusstörungen kommen. Die akute Erkrankung erreicht nach zwei bis vier Wochen ihren Höhepunkt. Nach einer kurzen Plateauphase bilden die meisten Patienten über Wochen und Monate die Lähmungserscheinungen zurück. Bei 15 Prozent der Patienten bleiben allerdings Defizite zurück, und drei bis sieben Prozent sterben daran (Mortalitätsrate in Europa und Nordamerika).

Bei rechtzeitiger Diagnose kann das Guillain-Barré-Syndrom vollständig geheilt werden. Neben der unterstützenden Versorgung ist je nach Verlauf eine Plasmapherese oder die hochdosierte intravenöse Gabe von Immunglobulinen notwendig. Die immunmodulierende Wirkung der Immunglobuline ist hier noch nicht verstanden.

Kawasaki-Syndrom: Herzerkrankungen sind gefürchtet

Die akute, entzündliche Erkrankung der Blutgefäße (Vaskulitis) betrifft vor allem Kinder, meist vor dem fünften Lebensjahr. Während in Deutschland jährlich etwa 9 von 100.000 Kindern unter fünf Jahren am Kawasaki-Syndrom erkranken, ist die Inzidenz der Krankheit bei gleichaltrigen Kindern in Japan etwa 20-fach höher. Neben dem hohen, über fünf Tage andauernden und antibiotikaresistenten Fieber leiden die Patienten an Entzündungen der Mund- und Rachenschleimhäute, die zu hochroten, rissigen Lippen und roter Zunge („Himbeerzunge“) führen. Charakteristisch sind auch geschwollene Halslymphknoten und gerötete, geschwollene Handflächen und Fußsohlen sowie ein masernähnlicher Ausschlag, vor allem am Rumpf.

Das Kawasaki-Syndrom ist der häufigste Grund für eine erworbene Herzerkrankung bei Kindern und muss stationär behandelt werden. Bei inadäquat behandelten Patienten kommt es in 15 bis 25 Prozent der Fälle zu einer koronaren Vaskulitis. Weiterhin können eine Myokarditis, Aneurysmen und Myokardinfarkte auftreten. Eine frühzeitige Diagnosestellung ist ausschlaggebend für den Therapieerfolg. Zur Initialtherapie werden hochdosierte Acetylsalicylsäure (30 bis 100 mg/kg KG/Tag) und Immunglobuline (2 g/kg KG/Tag über 12 Stunden) eingesetzt.

Die Ursache des Kawasaki-Syndroms ist noch unbekannt, doch gilt ein genetischer Defekt als wahrscheinlich. Neben einer Überreaktion des Immunsystems könnte auch eine Aktivierung von Endothelzellen pathogenetisch bedeutsam sein.

Immunglobulinpräparate sind in Deutschland fast ausschließlich als gebrauchsfertige Lösung erhältlich (s. Tab. 1). Mittlerweile können einige Produkte selbst bei Raumtemperatur bis zu drei Jahre gelagert werden. Als Lyophilisat ist (Gammagard^® S/D) auf dem Markt; vor der Anwendung wird daraus eine 5%ige Lösung hergestellt. |