Prisma

Angriff auf die Schlafkrankheit

Neue Wirkstoffe gegen Trypanosomen

cae | Wissenschaftler des Helmholtz Zentrums München haben durch Molecular Drug Design niedermolekulare Wirkstoffe gegen die Schlafkrankheit entwickelt und an Mäusen erfolgreich getestet.
Quelle: Dr. Grzegorz Popowicz, Helmholtz Zentrum München
Das Protein PEX14 (Hintergrund, Ausschnitt) und sein niedermolekularer Ligand 6RD (vorn). 6RD verhindert die Bindung von PEX5 an PEX14 und stört dadurch die Glykolyse der Trypanosomen.

Die einzelligen Trypanosomen sind Erreger der afrikanischen Schlafkrankheit und der südamerikanischen Chagas-Krankheit. Wie pflanzliche und tierische Zellen besitzen sie bestimmte Organellen, die Peroxisomen, deren Funktion bei ihnen jedoch von besonderer Art ist. Es handelt sich um Glykosomen, die im Stoffwechsel die Glykolyse übernehmen. Der Aufbau aller Peroxisomen zeichnet sich durch spezielle Proteine aus, die Peroxine (kurz PEX). Das PEX14 in der Membran der Glykosomen bindet das Signalprotein PEX5 im Zytosol – eine für Trypanosomen lebenswichtige Interaktion, die sich deshalb als Target für spezifische Wirkstoffe eignet. So testeten die Münchner verschiedene kleine Moleküle, die an PEX14 binden und dadurch die Bindung von PEX5 verhindern. Als besonders starke Liganden erwiesen sich Moleküle mit einer Pyrazolopyridin-Grundstruktur, unter denen derzeit eine Variante mit einer Purin- und einer Naphthalin-Gruppe favorisiert wird. Sie hat die Summenformel C28H27N5O, trägt das Kürzel 6RD und vernichtet Trypanosomen ­zuverlässig. |

Quelle

Dawidowski M, et al. Inhibitors of PEX14 disrupt protein import into glycosomes and kill Trypanosoma parasites. Science 2017;355(6332):1416-1420

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