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Toxikologie

Illegal Highs

Welche „neue psychoaktive Substanzen“ jetzt verboten sind

Viele psychoaktive Substanzen und ihre Wirkungen sind bereits vor Jahrzehnten entdeckt worden, und einige haben zunächst eine Anwendung als Arzneimittel bei diversen Indikationen gefunden. Ein Beispiel ist Methamphetamin (N‑Methylamphetamin), das bereits 1938 unter dem Namen Pervitin in den Handel kam und im 2. Weltkrieg häufig von Soldaten als Aufputschmittel verwendet wurde. Rasch wurde jedoch bei diesem und den meisten ­anderen Wirkstoffen deutlich, dass die Risiken größer sind als der Nutzen. Die therapeutische Anwendung wurde weitgehend aufgegeben, die Stoffe wurden dem Betäubungsmittelgesetz (BtMG) unterstellt. | Von Ulrich Schreiber und Ralf Stahlmann

Seit einiger Zeit haben die psychoaktiven Verbindungen wieder eine erhebliche Aufmerksamkeit erlangt, weil sie in großem Umfang illegal vertrieben werden: Methamphetamin (Abb. 1) ist heute eher unter dem Namen „crystal meth“ bekannt. Das Ausmaß des Problems wird u. a. daran deutlich, dass seit Kurzem erstmals eine spezielle S3‑Leitlinie über „Methamphetamin-bezogene Störungen“ zur Verfügung steht (AWMF-Register-Nr. 038/024). Sie soll „allen Berufsgruppen im Gesundheitswesen mehr Handlungssicherheit im Umgang mit betroffenen Patienten geben“.

Abb. 1: Verschiedene vom Phenethylamin (orange) abgeleitete, psychotrope Stoffe. Der Neurotransmitter Dopamin (oben links) besitzt dieselbe Grundstruktur.

Um das Verbot der klassischen Psychostimulanzien bzw. Betäubungsmittel zu umgehen, werden die bekannten Molekülstrukturen der Wirkstoffe minimal verändert, z. B. durch Einführung einer Alkylgruppe oder eines Halogen-Atoms. Mit jeder Änderung der chemischen Struktur können sich auch die pharmakodynamischen und -kinetischen Eigenschaften ändern. Ob und in welchem Ausmaß die Eigenschaften einer neuen Substanz verändert werden, bleibt zunächst unklar. Zwar bestehen zunehmend Kenntnisse über die Zusammenhänge zwischen Struktur und Wirkungen, sie sind aber zurzeit nicht ausreichend, um mit der notwendigen Zuverlässigkeit die Potenz der Verbindung oder ihre Wirkungen exakt vorauszusagen.

Nach der bisherigen Gesetzgebung fällt eine neue Substanz zunächst jedoch nicht unter das BtMG und kann „legal“, etwa über das Internet, verkauft werden. Die Stoffe werden hier oft als Legal Highs, research chemicals oder Bestand­teile von Kräutermischungen angeboten und sind meist mit einem Hinweis versehen wie „Nicht zum Verzehr geeignet“. Erfolgt ein Verbot, befinden sich bald erneut variierte Moleküle im Umlauf, bis zu deren Verbot wiederum eine gewisse Zeit vergeht. Bis Ende 2015 waren weltweit über 600 Molekülstrukturen bekannt, die als neue psychoaktive Substanzen eingestuft wurden. Den größten Anteil daran hatten Cannabinoidrezeptor-Agonisten und Stimulanzien (je 35%), gefolgt von Halluzinogenen (18%). Der Rest entfällt auf die Opioide sowie Hypnotika und Sedativa [1].

Die Produzenten der als „legal“ bezeichneten Stoffe und die Gesetzgebung stehen also in einer Situation, die an den Wettlauf zwischen Hase und Igel erinnert. Um die Flut der sogenannten neuen psychoaktiven Stoffe (NPS) effektiver bekämpfen zu können, verabschiedete der Deutsche Bundestag im September 2016 als Ergänzung zum Betäubungsmittel­gesetz das Neue-psychoaktive-Stoffe-Gesetz (NpSG), das mit der Veröffentlichung im Bundesgesetzblatt am 26. November in Kraft trat. Das NpSG enthält zum ersten Mal eine Stoffgruppenregelung, die vom Phenethylamin abgeleitete Stoffe sowie Cannabimimetika mit definierten Strukturen verbietet. Bisher wurden bei jeder Ergänzung der Liste illegaler Drogen nur einzelne Substanzen neu dem BtMG unterstellt.

Der Schutz der Konsumenten spielt beim NpSG eine wichtige Rolle, da die Chemikalien in der Regel nicht ausreichend auf ihre toxikologischen Eigenschaften untersucht wurden. Die Legalität suggerierte vermeintliche Sicherheit. Davon kann jedoch keine Rede sein, da keine wissenschaftlichen Untersuchungen zu den Dosierungen oder Nebenwirkungen durchgeführt wurden und keine Kenntnisse über Abhängigkeitspotenziale geschweige denn Langzeiteffekte existieren. Die Konsumenten tauschen ihre Erfahrungen vor allem in Internetforen aus, dies kann aber sicherlich keine systema­tische Untersuchung der pharmakologisch-toxikologischen Wirkungen ersetzen. In Deutschland wurden für das Jahr 2015 insgesamt 39 Todesfälle im Zusammenhang mit dem Konsum von neuen psychoaktiven Stoffen polizeilich registriert.

Da deutliche Unterschiede im Wirkprofil der psychoaktiven Substanzen bestehen, sollen die wichtigsten Substanzklassen und deren Wirkungen im Folgenden vorgestellt werden.

Stimulanzien

Bei den Wirkungen der Psychostimulanzien werden im Wesentlichen zwei Mechanismen unterschieden. Zum einen kann die Wiederaufnahme von Dopamin, Serotonin und Noradrenalin gehemmt werden, zum anderen kehren manche Substanzen die Aktivität der monoaminergen Wiederaufnahmepumpen um. Beides führt zu erhöhten Konzentrationen der Neurotransmitter im synaptischen Spalt von Neuronen.

Als psychoaktive Stoffe haben vor allem die Derivate des Cathinons (z. B. Mephedron, 3,4‑Methylendioxypyrovaleron (MDPV), Butylon) Bekanntheit erlangt. Cathinon ist ein Alkaloid des Kathstrauches Catha edulis, der in Teilen Ostafrikas und Südarabiens als Alltagsdroge dient; seine Derivate werden oft als „Badesalz“ deklariert und angeboten. Sie wirken zentral stimulierend und antriebssteigernd. Es kommt zu Euphorie, Wachheit, gesteigertem Redebedürfnis und zur Hemmung des Appetits, aber auch zu Tachykardie, Blutdrucksteigerung, Bruxismus, Mydriasis, Substanzverlangen (craving) und Agitation. Überdosierungen können zu Aggressivität, psychotischen Erlebnissen und einem Serotoninsyndrom führen.

Viele neuartige Amphetamin-Derivate (z. B. para- oder 4‑Meth­oxyamphetamin (PMA), 5‑(2‑Aminopropyl)-Indol (5‑IT)) mit einem vergleichbaren Wirkspektrum sind ebenfalls ver­breitet. Chemisch gesehen sind sowohl Cathinone als auch Amphetamine – genauso wie Dopamin und Noradrenalin – Phenethylamin-Derivate (Abb. 1). Des Weiteren sind Amino­indan- und Piperazin-Abkömmlinge mit stimulierenden Eigenschaften in der Drogenszene bekannt [2, 3, 4, 5, 6].

Halluzinogene

Viele halluzinogene Moleküle basieren wie Serotonin (5‑Hydroxytryptamin) auf einem Tryptamin-Grundgerüst (z. B. Dimethyltryptamin (DMT), Psilocybin). Auch Vertreter aus der Gruppe der Phenethylamine (z. B. Meskalin, 4‑Bromo-2,5‑dimethoxyamphetamin (DOB)) und der Lysergamide (z. B. Lysergsäurediethylamid (LSD), 1‑Propionyllysergsäure­diethylamid (1P-LSD)) sind bekannt (Abb. 2). Sie alle wirken als vollständige oder partielle Agonisten an Serotoninrezeptoren und rufen Effekte wie Halluzinationen, Synästhesien, Sinnestäuschungen und Selbstentgrenzung hervor. Es kann auch zu Horrortrips kommen. Die physiologischen Wirkungen sind im Allgemeinen eher gering. Dazu zählen Mydriasis, Vasokonstriktion, Diaphorese sowie Veränderungen von Herzfrequenz und Blutdruck.

Abb. 2: Halluzinogene 5‑HT-Rezeptor-Agonisten mit einem Tryptamin-Grund­gerüst (orange) im Vergleich mit dem Neurotransmitter Serotonin (5‑HT, oben links).

Ein Beispiel für ein neues, synthetisches Halluzinogen ist Bromo-Dragonfly (Abb. 3). Die Bezeichnung wurde gewählt, weil die Struktur des Phenethylamin-Derivates an eine Libelle erinnert. Ihm wird eine LSD-ähnliche Wirkung zugeschrieben, jedoch mit einer Wirkdauer von bis zu zwei oder drei Tagen. Der Wirkungseintritt erfolgt oft erst nach Stunden. Dies und die Tatsache, dass die psychedelische Dosis mit 200 bis 800 µg sehr gering ist, können leicht zu einer Überdosis verleiten. Das toxische Potenzial der Substanz spiegelt sich in mehreren dokumentierten Todesfällen wider [2, 3, 4, 7].

Abb. 3: Das potente Halluzinogen Bromo-Dragonfly erhielt seinen Namen, da seine Strukturformel (mit Phenethylamin-Grundgerüst) an eine Libelle erinnert.

Cannabinoidrezeptor-Agonisten

Wenn die Rezeptoren des Endocannabinoidsystems (CB1 und CB2) im ZNS stimuliert werden, kann es ebenfalls zu einem Rauschzustand kommen. Neben endogenen Agonisten wie Anandamid wirken auch verschiedene Cannabinoide der Hanfpflanze (vor allem Tetrahydrocannabinol (THC)) als partielle Agonisten. Erwünschte Wirkungen sind vor allem Entspannung, eine als angenehm empfundene Apathie und leichte Euphorie sowie eine Intensivierung von Sinneswahrnehmungen. Daneben ist Cannabis auch für seine appetitsteigernde und antiemetische Wirkung bekannt. Allerdings kann im schlimmsten Fall auch ein psychotisches Erlebnis ausgelöst werden.

Inzwischen sind neben den Cannabino­iden weitere Grundstrukturen bekannt (z. B. Aminoalkylindole und -indazole), die als Cannabimimetika wirken. Von diesen Strukturen wurden hunderte Derivate abgeleitet, die eine ähnliche Wirkung wie das THC aufweisen. Jedoch unterscheiden sie sich in der Potenz und den Nebenwirkungen. Auf den Markt gelangen die Substanzen in Reinform oder in Kräutermischungen.

Viele dieser chemischen Verbindungen wurden ursprünglich in der pharmazeutischen Industrie aufgrund ihrer analgetischen und antiemetischen Wirkungen untersucht. Ein Beispiel hierfür ist das Indazol-Derivat mit dem Kürzel MAB-­CHMINACA (Abb. 4). Es wurde 2009 von Pfizer patentiert. Im Jahr 2015 konnte es in Kräutermischungen, die geraucht werden, nachgewiesen werden. Die Affinität der Verbindung zum CB1 ‑Rezeptor ist deutlich höher als die von THC. Konsumenten geben Dosierungen von etwa 1 mg an, was leicht zur Überdosierung führen kann. Zahlreiche Fälle von akuten, teilweise tödlich verlaufenden Intoxikationen wurden publiziert. Im Mai 2016 wurde MAB-CHMINACA in Deutschland dem BtMG unterstellt [2, 8, 9, 10].

Abb. 4: MAB-CHMINACA, ein von Pfizer entwickelter ­Cannabinoidrezeptor-Agonist, hat eine deutlich höhere Potenz als die psychoaktiven Stoffe im Hanf (Cannabis).

Dissoziativa

Ketamin und Phencyclidin (PCP oder auch Angel Dust) werden wegen ihrer dissoziativen Wirkung (Auseinanderfallen von Körper und Umgebung, Verlust des Gefühls der persönlichen Identität) illegal genutzt. Ihre analgetische und anästhetische Wirkung beruht vor allem auf dem nicht-kompetitiven Antagonismus zum NMDA-Rezeptor. Jedoch sind auch andere Rezeptoren beteiligt. Ketamin besitzt beispielsweise eine niedrige Affinität für Opioidrezeptoren.

Abb. 5: Grundstruktur der Arylcyclohexylamine.

Wie Ketamin und PCP basieren auch neue psychoaktive Stoffe mit dissoziativer Wirkung auf einem Arylcyclohexyl­amin-Grundgerüst (Abb. 5). Wirkstoffe wie Methoxetamin, 3‑Methoxyphencyclidin oder N‑Ethylnorketamin rufen u. a. eine erhöhte Herzfrequenz, Analgesie, Pyrexie, verschwommene Sicht und Übelkeit hervor. Zu den ZNS-Wirkungen zählen neben der Dissoziation ein Gefühl von Schwerelosigkeit, Halluzinationen, Beeinträchtigung des Gedächtnisses, Euphorie und das Gefühl der Abwesenheit von Zeit [2, 3, 4].

Opioide und Benzodiazepine

Aus den Substanzklassen der Opioide und Benzodiazepin-Derivate sind etliche Beispiele bekannt, die nicht als Arzneimittel zugelassen sind und als Rauschmittel missbraucht werden. Neben ihrer analgetischen und sedierenden Wirkung führen Opioidrezeptor-Agonisten durch Ausschüttung von Dopamin auch zu Euphorie. Neue synthetische Opioide wie Acetyl- oder Furanylfentanyl haben neben den klassischen Drogen einige Bekanntheit erlangt. Besonders in den USA sind sie verantwortlich für zahlreiche tödlich verlaufen­de Überdosierungen. Dabei kommt es zur Atemdepression und Bewusstlosigkeit bis hin zum Atemstillstand. Als Antagonist kann Naloxon eingesetzt werden.

Auch Benzodiazepine wie z. B. Flubromazolam, Clonazolam oder Flubromazepam finden sich unter den neuen psycho­aktiven Substanzen. Als GABA-Rezeptor-Agonisten haben sie vor allem eine anxiolytische, schlaffördernde und beruhigende Wirkung. Trotz ihrer großen therapeutischen Breite kann es bei Überdosierungen, besonders in Kombination mit Alkohol und anderen ZNS-dämpfenden Substanzen, ebenfalls zur Atemdepression kommen. Hier dient Flumazenil als Antagonist [2, 12, 13, 14, 15].

Fazit

In der Regel sind die toxikodynamischen und -kinetischen Eigenschaften der neuen psychoaktiven Substanzen nur unzureichend aufgeklärt. Bei Dosierungen verlassen sich Konsumenten auf Angaben anderer Nutzer. Aufgrund der großen Zahl verschiedener Drogen kann es leicht zu Verwechslungen kommen, und Kürzel wie MAB-CHMINACA, 5‑IT oder 4‑HO-MiPT erlauben dem Laien zunächst keinen Rückschluss auf das Molekül und den zugrunde liegenden Wirkmechanismus. Für neue Chemikalien muss erst eine Methode zur Analytik entwickelt werden. Dadurch kann im Fall einer akuten Intoxikation im Zweifelsfall erst spät eine korrekte Diagnose gestellt werden [16]. Insgesamt entsteht dadurch eine gefährliche Situation, die in etlichen Fällen zum Tod der Konsumenten geführt hat. Das neue Gesetz ist daher als ein Schritt in die richtige Richtung zu begrüßen, weitere Maßnahmen werden folgen müssen, um potenzielle Konsumenten vor vermeintlich „legalen“ Drogen zu schützen. |

Literatur

 [1] UNODC Early Warning Advisory on NPS, July 2015

 [2] Aktories K, Förstermann U, Hofmann FB, Starke K (Hrsg). Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie. 11. Auflage, 2013.

 [3] Baumeister D, Tojo LM, Tracy DK. Legal highs: staying on top of the flood of novel psychoactive substances. Ther Adv Psychopharmacol 2015;5(2):97-132

 [4] Meyer MR. New psychoactive substances: an overview on recent publications on their toxicodynamics and toxicokinetics. Arch Toxicol 2016;90(10):2421‑44

 [5] Tyrkkö E, Andersson M, Kronstrand R. The Toxicology of New Psychoactive Substances: Synthetic Cathinones and Phenylethylamines. Ther Drug Monit 2016;38(2):190-216

 [6] Imam SF, et al. Bath salts intoxication: a case series. J Emerg Med 2013;45(3):361‑5

 [7] Corazza O, et al. Designer drugs on the internet: a phenomenon out-of-control? the emergence of hallucinogenic drug Bromo-Dragonfly. Curr Clin Pharmacol 2011;6(2):125‑9

 [8] Adamowicz P, Gieron J. Acute intoxication of four individuals following use of the synthetic cannabinoid MAB-CHMINACA. Clin Toxicol (Phila) 2016;54(8):650-4

 [9] Patent WO/2009/106980 – Indazole derivatives

[10] Langer N, et al. Identification and quantification of synthetic cannabinoids in „spice-like“ herbal mixtures: Update of the German situation for the spring of 2016. Forensic Sci Int 2016;269:31‑41.

[11] Katz KD, et al. Case Series of Synthetic Cannabinoid Intoxication from One Toxicology Center. West J Emerg Med 2016;17(3):290-4

[12] Helander A, Bäckberg M, Beck O. Intoxications involving the fentanyl analogs acetylfentanyl, 4‑methoxybutyrfentanyl and furanylfentanyl: results from the Swedish STRIDA project. Clin Toxicol (Phila) 2016;54(4):324‑32

[13] Rogers JS, Rehrer SJ, Hoot NR. Acetylfentanyl: An Emerging Drug of Abuse. J Emerg Med 2016;50(3):433‑6

[14] Fort C, Curtis B, Nichols C, Niblo C. Acetyl Fentanyl Toxicity: Two Case Reports. J Anal Toxicol 2016;40(9):754‑757

[15] Lukasik-Glebocka M, et al. Flubromazolam – A new life-threatening designer benzodiazepine. Clin Toxicol (Phila) 2016;54(1):66-8

[16] Hill SL, Thomas SH. Clinical toxicology of newer recreational drugs. Clin Toxicol (Phila) 2011;49(8):705‑19; Erratum. Clin Toxicol (Phila) 2011;49(9):880

Autoren

Ulrich Schreiber, B. Sc. Chemie, Teilnehmer am weiterbildenden Masterstudiengang Toxikologie



Prof. Dr. Ralf Stahlmann, Leiter des Masterstudiengangs Toxikologie


Institut für Klinische Pharmakologie und Toxikologie 
Charité – Universitätsmedizin Berlin 
Luisenstr. 7, 10117 Berlin

autor@deutsche-apotheker-zeitung.de

Erratum


Leider hat sich im Un­ter­ti­tel des Beitrags ein Feh­ler ein­ge­schli­chen. Dort heißt es, das NpSG un­ter­stel­le neue psy­cho­ak­ti­ve Stof­fe aus be­stimm­ten Stoff­grup­pen dem Be­täu­bungs­mit­tel­ge­setz. Das ist nicht zu­tref­fend. Die im NpSG ge­nann­ten und im Ar­ti­kel ge­nau­er dar­ge­stell­ten Stof­fe und Stoff­grup­pen fal­len aus­drück­lich nicht un­ter das Be­täu­bungs­mit­tel­ge­setz. Das neue Ge­setz wur­de ge­ra­de ge­schaf­fen, um eine Straf­bar­keits­lü­cke zu schlie­ßen: Die frag­li­chen neu­en Sub­stan­zen fin­den ih­ren Weg näm­lich nur ver­zö­gert in das Be­täu­bungs­mit­tel­ge­setz. Frü­her ging man über die Straf­vor­schrif­ten des Arz­nei­mit­tel­ge­set­zes ge­gen den un­er­laub­ten Han­del mit ih­nen vor. Doch das ist nicht mehr mög­lich, nach­dem der Eu­ro­päi­sche Ge­richts­hof 2014 ent­schie­den hat, dass die neu­en psy­cho­ak­ti­ven Sub­stan­zen nicht als Funk­ti­ons­arz­nei­mit­tel im Sin­ne des EU-Hu­ma­n­arz­nei­mit­tel­ko­dex ein­zu­stu­fen sind. Wir bit­ten um Ent­schul­di­gung.

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