Arzneimittel und Therapie

Pioglitazon senkt Schlaganfallrisiko

Insulinsensitizer zeigt protektiven Effekt bei Patienten mit Insulinresistenz

Patienten mit Schlaganfallhistorie besitzen ein erhöhtes Risiko für erneute kardiovaskuläre Ereignisse. Daher kommt der Prävention solcher Vorfälle eine entscheidende Rolle zu. Nun zeigt eine klinische Studie, dass die Gabe von Pioglitazon bei insulinresistenten Nicht-Diabetikern das Risiko für Schlaganfälle und Herzinfarkte verringert.

Oftmals gilt eine Insulinresistenz als grundlegende Ursache eines Diabetes mellitus Typ 2, jedoch findet sich diese auch bei ca. 50% der Nicht-Diabetiker, die bereits einen Schlaganfall oder eine transiente ischämische Attacke (TIA) erlitten. Eine Insulinresistenz ist nachweislich mit einem erhöhten vaskulären Erkrankungsrisiko assoziiert, weshalb die Behandlung mit Insulinsensitizern ein neues Konzept zur Sekundärprävention kardiovaskulärer Ereignisse bei Hochrisikopatienten darstellt.

In einer multizentrischen, placebokontrollierten klinischen Doppelblindstudie (IRIS, Insulin Resistance Intervention after Stroke trial) untersuchten Forscher aus sieben Nationen nun den präventiven Nutzen des oralen Anti­diabetikums Pioglitazon bei 3876 insulinresistenten Personen ohne manifesten Typ-2-Diabetes, aber mit Schlag­anfallhistorie oder TIA. Dabei erlitten 9% der 1939 Studienteilnehmer aus der Pioglitazon-Gruppe sowie 12% der Patienten unter Placebo einen Schlaganfall oder Herzinfarkt. Innerhalb des Beobachtungszeitraums von 4,8 Jahren erreicht die Gabe von Pioglitazon somit eine relative Risikoreduktion für kardiovaskuläre Ereignisse von 24% [HR 0,76; 95% KI, 0,62 bis 0,93; p = 0,007]. Bezüglich der Gesamtmortalität zeigten sich dagegen keine Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsgruppen. Weiterhin wurde eine verstärkte Gewichtszunahme unter Pioglitazon gegenüber Placebo (52% vs. 34%) sowie eine erhöhte Neigung zu Ödembildung (36% vs. 25%) und Knochenbrüchen (5% vs. 3%) festgestellt. Obwohl Pioglitazon als Actos® im Jahr 2000 in Deutschland zugelassen wurde, verlor das Präparat zur Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 in der Folge stark an Bedeutung, da eine verstärkte Flüssigkeitsretention die Bildung von Ödemen förderte und ein erhöhtes Frakturrisiko beobachtet wurde. Zwei unerwünschte Wirkungen also, die sich ebenfalls in der IRIS-Studie zeigten, obwohl hier mit Nicht-Diabetikern eine andere Patientengruppe untersucht wurde. Insgesamt konnte gezeigt werden, dass eine Erhöhung der Insulin-Sensitivität zur Sekundärprävention kardiovaskulärer Ereignisse bei Risikopatienten geeignet erscheint.

PPARγ-Rezeptorempfindlichkeit als Marker

Pioglitazon, ein Aktivator des Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptor γ (peroxisomal proliferator-activated receptor gamma, PPARγ), greift in diverse Stoffwechselprozesse ein und wirkt womöglich Bluthochdruck, Dyslipidämie sowie einer endothelialen Dysfunktion und erhöhter Plättchenaktivität entgegen. In einem begleitenden Editorial sieht Dr. Clay F. Semenkovich von der Washington University, St. Louis, USA, hierin eine potenzielle Indikationserweiterung für Pioglitazon zur Sekundärprävention kardiovaskulärer Ereignisse, jedoch nur bei ausgewählten Patienten besonderer Risikogruppen mit entsprechenden Vor- und/oder Begleiterkrankungen. Vorhergehende Analysen der PPARγ-Rezeptor­empfindlichkeit könnten jene Personen identifizieren, die besonders auf Glitazone ansprechen und so von deren präventiver Wirksamkeit profitieren, ohne dabei verstärkt an den unerwünschten Effekten zu leiden. Damit Pioglitazon gegebenenfalls für die Sekundärprävention von Nicht-Diabetikern zukünftig nicht off label angewendet wird, müssen die Hersteller zunächst eine entsprechende Indikationserweiterung bei der EMA beantragen. Hierbei sollten jedoch unbedingt weitere klinische Langzeitstudien zur Wirksamkeit sowie Unbedenklichkeit durchgeführt werden, denn kritische Effekte wie Gewichtszunahme, ein wichtiger Risikofaktor für die Entwicklung eines manifesten Typ-2-Diabetes, sowie die frühere Diskussion um erhöhte Raten an Harnblasenkrebs unter Pioglitazon, lassen an der Sicherheit einer Langzeittherapie zweifeln [3]. Auch eine relative Risikoreduktion für kardiovaskuläre Ereignisse um 24% wirft bei Betrachtung der Absolutwerte (nur 2,8%) die Frage auf, ob sich diese Effekte auch über den Beobachtungszeitraum von 4,8 Jahren hinweg erhalten, oder ob letztlich, ähnlich wie bei der Bewertung der Gesamtmortalität, keine relevanten Unterschiede zu beobachten sind. |

Quelle

[1] Kernan WN et al. Pioglitazone after Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack. NEJM published online 17. Februar 2016, DOI: 10.1056/NEJMoa1506930

[2] Semenkovich, CF. Insulin Resistance and a Long, Strange Trip. NEJM published online 17. Februar 2016, DOI: 10.1056/NEJMe1600962

[3] Actos (pioglitazone): Ongoing Safety Review - Potential Increased Risk of Bladder Cancer. Information der Food and Drug Administration (FDA) vom 8. April 2011, www.fda.gov

Apotheker Dr. André Said

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