Therapien im Gespräch

100 Billionen kleine Helfer im Darm

Wie die Mikrobiota unsere Gesundheit und den Arzneistoffmetabolismus beeinflusst

cae | Jeder Mensch trägt schätzungsweise 100 Billionen (1014) Mikroorganismen mit sich, die nahezu alle inneren und äußeren Ober­flächen des Körpers kolonisieren und als „Mikrobiota“ zusammengefasst werden. Das mit Abstand am dichtesten besiedelte Habitat des menschlichen Körpers ist der Darm, wo die Mikroorganismen eine Biomasse von bis zu 1,5 kg ausmachen und mehr als 1000 Bakterienspezies angehören.

Die Summe der mikrobiellen Gene übersteigt die des menschlichen Genoms um ein Vielfaches und verleiht den Darmbakterien eine große metabolische Kapazität. Viele Wissenschaftler betrachten die intestinale Mikrobiota (oder: Darmflora) mittlerweile als eigenständiges Organ, dessen gesundheitliche Bedeutung weit über den Darm hinausgeht. Andererseits kann man den Menschen mit seiner Mikroflora auch als eine funk­tionelle Einheit ansehen. So gesehen ist der Mensch ein Holobiont.

Darm-Hirn-Achse

Zwischen der Mikrobiota, dem Darmepithel und dem Immunsystem findet ein permanenter Informationsaustausch statt, der essenziell für die Erhaltung der intestinalen Homöostase ist. Dabei ist von großer Bedeutung, dass der Gastrointestinaltrakt sowohl die größte Anzahl an Immunzellen als auch die größte Ansammlung von Nervenzellen außerhalb des zentralen Nervensystems (ZNS) beherbergt: Er ist von einem Netz aus mehr als 100 Millionen Neuronen durchzogen, die das enterische Nervensystem (ENS) oder auch „Bauchhirn“ bilden. Aufgrund der Verbindungen zwischen dem ZNS und dem ENS (vor allem über den Nervus vagus) wirkt die Darmmikrobiota auch auf das Gehirn ein. So wurde kürzlich entdeckt, dass die Darmmikrobiota die Reifung und Funktion der Mikroglia-Zellen im Gehirn kontrolliert.

Grafik: DAZ/Hammelehle
Die Darmflora beeinflusst nicht nur das Mukosa-assoziierte Immunsystem und das enterische Nervensystem, sondern auch das zentrale Nervensystem.

Nicht nur ein Überhandnehmen von physiologischen Bakterien verursacht Krankheiten – allgemein bekannt ist dies von Clostridium difficile –, auch der Mangel an Bakterien kann krank machen. Als therapeutische Konzepte wurden deshalb die gezielte Substitution bestimmter Bakterienstämme oder auch die Stuhltransplantation entwickelt, deren klinische Erforschung allerdings erst am Anfang steht, sodass die Evidenzbasis derzeit noch schwach ist (DAZ 20, S. 60).

Arzneistoffe und das Mikrobiom

Die meisten systemischen Arzneimittel werden oral appliziert. Ihre Pharmakokinetik und Pharmakodynamik wurden traditionell ab dem Punkt ihrer Resorption vom Darm in die Blutbahn erforscht. Doch der Darm ist ein Biotop mit unendlich vielen Bakterien, die über eigene Resorptionsmechanismen und eigene Biotransformationen die Pharmakologie deutlich beeinflussen. An ihren Membranen können Wirkstoffe adsorbieren, die dann nicht mehr zur Resorption zur Verfügung stehen und „unverändert“ mit den Fäzes ausgeschieden werden.

Viele Mikroben greifen auch aktiv in die Pharmakokinetik ein: Sie sezernieren Enzyme, die eine ungeheure Vielfalt von Verbindungen spalten, reduzieren und transformieren – darunter natürlich auch Arzneimittel. Dem klassischen Modell der Biotransformation, bestehend aus Phase-I- und ­Phase-II-Reaktionen, ist also in einigen Fällen eine (mikrobielle) Phase 0 der Biotransformation voranzustellen.

Viele Wechselwirkungen von Xenobiotika (Lebensmittel, Arzneimittel usw.) mit der Darmflora konnten noch nicht experimentell untersucht worden, denn die meisten Mikroorganismen des Darms sind obligatorische Sym­bionten und können nicht in „Rein“-Kultur gehalten werden. Zudem ist es schwierig, das anaerobe Milieu des Dickdarms im Laboratorium zu simulieren. So liegen zwar viele Erkenntnisse vor, wie die Darmflora auf Arzneistoffe einwirkt, aber nur in wenigen Fällen kann man eine Reaktion auf bestimmte Bakterienspezies zurückführen (DAZ 45, S. 52).

Die Gesamtheit der Gene aller Darmbakterien bezeichnet man als Meta­genom. In Kotproben kann man mithilfe von Computerprogrammen verschiedene Bakteriengruppen anhand ihrer charakteristischen Gene identifizieren (taxonomisches Profil). Durch das Screening der zugehörigen Transkripte und Proteine ergeben sich Rückschlüsse auf das Ausmaß der Genexpression (DAZ 45, S. 6). |

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