Arzneimittel und Therapie

Neue Wirkstoffe gegen Glaukom

In der Pipeline: Rho-Kinase-Hemmer, Adenosin-Mimetika und Prostanoide

Von Claudia Bruhn | Rund 2,2 Millionen Menschen sind in Deutschland vom Grünen Star (Glaukom) oder einem erhöhten Augeninnendruck betroffen. Unbehandelt können diese Erkrankungen zur Sehbeeinträch­tigung bis hin zur Erblindung führen. Für die kommenden Jahre rechnet man mit der Einführung neuer Wirkstoffe und innovativer Applikationsformen.

In letzter Zeit hat es im Bereich der medikamentösen Glaukomtherapie kaum Entwicklung gegeben, konstatierte Prof. Dr. med. Lutz E. Pillunat, Direktor der Augenklinik am Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden, auf der diesjährigen Jahrestagung der Deutschen Ophthalmologischen Gesellschaft (DOG) in Berlin. Die letzte Neueinführung, die des Prostaglandin-Analogons Tafluprost (z. B. Taflotan®), erfolgte bereits 2008. Dagegen rechnet man für die kommenden Jahre mit einigen neuen Medikamenten zur Behandlung von Glaukom und erhöhtem Augeninnendruck (intraokularer Druck, IOD). Mehrere Substanzen, die den Wirkstoffgruppen der Rho-Kinase-Inhibitoren, der selektiven Adenosin-Mimetika und der NO-freisetzenden Prostanoide angehören, befinden sich derzeit in der Pipeline. Darüber hinaus könnten wirkstoffhaltige Implantate im Auge die Therapie bereichern.

Rho-Kinase-Inhibitoren (RKI)

Rho-Kinasen sind eine Familie von Serin-Threonin-Kinasen, die andere Enzyme durch Phosphorylierung aktivieren können. Sie spielen bei vielen physiologischen Prozessen eine Rolle als Signalüberträger, z. B. bei der Kontraktion glatter Muskelzellen.

Bisher nahm man an, dass der Kammerwasserabfluss am Auge reguliert wird, indem der Ziliarmuskel (im Ziliarkörper) die Weite des Trabekelnetzwerkes (TNW) variiert (Abb. 1). Mittlerweile fand man heraus, dass auch die TNW-Zellen selbst kontraktile Eigenschaften besitzen und daher durch Rho-Kinasen bzw. deren Hemmer beeinflusst werden können.

Abb. 1: Das Kammerwasser wird in den Fortsätzen des Ziliarkörpers gebildet, der die Linse ringförmig umgibt und wie die Iris zur mittleren Augenhaut (Uvea) gehört. Von der hinteren Augenkammer (zwischen Linse und Iris) fließt das Kammerwasser durch die Pupille zur vorderen Augenkammer (zwischen Hornhaut und Iris), wo es am äußersten Rand im sogenannten Kammerwinkel wieder abfließt: Etwa 85 Prozent gelangen durch das Trabekelnetzwerk und den Schlemm’schen Kanal in den Blutkreislauf (trabekulärer Abfluss); etwa 15 Prozent werden durch Gefäße der mittleren Augenhaut und der Hornhaut abgeleitet (uveoskleraler Abfluss). Bei einem Glaukom ist der Abfluss des Kammerwassers gestört, sodass der intraokulare Druck erhöht ist. Arzneimittel gegen Glaukom senken den Druck, indem sie die Produktion des Kammerwassers verringern oder seinen Abfluss fördern.

Der Wirkungsmechanismus der Rho-Kinase-Inhibitoren (RKI) am Auge beruht nicht nur auf der Erhöhung des Kammerwasserabflusses durch das Trabekelnetzwerk, sondern außerdem auf einer Reduktion der Kammerwasserbildung durch Blockade eines Noradrenalin-Transporters. Außerdem senken sie den episkleralen Venendruck, der bei Gesunden etwa die Hälfte zum Augeninnendruck beiträgt. Die Besonderheit der RKI besteht darin, dass sie unabhängig vom Ausgangs-IOD, also auch bei niedrigem Druck, wirken. Dies macht sie zu idealen Kandidaten für die Therapie des ­Normaldruckglaukoms. Auch bei dieser Glaukomform, bei der die IOD-Werte im Normalbereich bis etwa 21 mmHg liegen, ist eine Drucksenkung notwendig – auf einen individuellen Zielwert.

Derzeit werden in Japan, den USA und Europa sieben neue RKI klinisch geprüft. Am weitesten ent­wickelt ist Netarsudil (vorgesehener Handelsname in den USA: RhopressaTM), mit dessen Zulassung 2017 gerechnet wird. Dieser RKI wird auch in Kombination mit dem Prostaglandin-Analogon Latano­prost in Phase III geprüft (vorgesehener Handelsname RocklatanTM). Als Monotherapie war Netarsudil etwas schwächer wirksam als Latanoprost. In einer Kurzzeitstudie mit 300 Patienten hatte die Kombination mit Latanoprost einen stärkeren Effekt als die beiden Einzelsubstanzen.

Minimalinvasive Glaukomchirurgie (MIGS)

Ein Glaukom wird in den meisten Fällen zunächst medikamentös behandelt. Schlägt diese Therapie nicht an, erfolgt eine Laserbehandlung oder ein chirurgischer Eingriff. Seit einiger Zeit stehen außerdem Mini-Implantate (Mini-Stents) zur Verfügung, die über einen kleinen Schnitt unter die Lederhaut oder unter die Bindehaut des Auges eingesetzt werden. Mit einem Durchmesser von 0,1 bis 0,5 Millimetern sind sie nicht dicker als ein menschliches Haar. Durch sie kann das gestaute Kammerwasser aus dem Auge abgeleitet werden. Diese Eingriffe dauern viel kürzer als herkömmliche Glaukom-­Operationen. Ein weiterer Vorteil: Der Schnitt ist so klein, dass keine Naht erforderlich ist. Die MIGS eignet sich vor allem für Patienten mit mittelstark ausgeprägtem Glaukom, die keine oder nur geringe Gesichtsfeldausfälle haben. Erste Untersuchungen zeigen, dass die Mini-Stents den Augeninnendruck dauerhaft senken und den Bedarf von Augentropfen stark reduzieren können. Bei fortgeschrittenem Glaukom oder besonders hohen IOD-Werten ist nach wie vor eine größere Operation notwendig.

Selektive Adenosin-Mimetika

Trabodenoson (INO-8875) wird derzeit in Phase II klinisch geprüft. Es handelt sich um einen selektiven Adenosinrezeptor-Agonisten, der durch die Bindung an den Subtyp A1 in TNW-Zellen deren Metabolismus erhöht. Dies soll den Abfluss des Kammerwassers über das Trabekelnetzwerk verbessern. In bisherigen Untersuchungen wirkte Trabodenoson bei zweimal täglicher Gabe ähnlich stark druck­senkend wie Prostaglandin-Analoga. Bei längerer Gabe (über zwei bis drei Wochen) wirkte die Substanz noch stärker.

NO-freisetzende Prostanoide

Aus der Gruppe der Prostanoide befindet sich beispielsweise ein NO-freisetzendes Prostaglandin-F2α -Analogon (Latano­prostene Bunod) in der Entwicklung. Nach intraokularer ­Gabe wird es in der Hornhaut rasch zu Latanoprost und ­Butandiol-mononitrat ­metabolisiert. Es kommt zu einem ­dualen Effekt: Während Latanoprost den uveoskleralen Abfluss steigert, ­erhöht Butandiol-mononitrat den ­NO-Gehalt im Trabekelnetzwerk und Schlemm’schen Kanal und steigert über die daraus folgende Muskelrelaxation den trabekulären Abfluss. In klinischen Studien war Latanoprostene Bunod dem Betablocker Timolol gleichwertig oder überlegen.

Neue Applikationsformen für mehr Adhärenz

Die Adhärenz von Glaukompatienten bezüglich ihrer topischen Medikamente lässt stark zu wünschen übrig. Wie zahlreiche Untersuchungen zeigen, wenden mehr als die Hälfte von ihnen die verordneten Augentropfen nicht oder nicht regelmäßig an, oder sie ­lösen nach wenigen Monaten ihre ­Rezepte nicht mehr ein. Es gibt daher zahlreiche Überlegungen, wie diese unbefriedigende Situation verbessert werden kann. Eine Möglichkeit wären wirkstoffhaltige Implantate, die beispielsweise in die vordere Augenkammer (intrakameral) oder in die Tränenwege (intrakanalikulär) eingebracht werden. Bisherigen Untersuchungen zufolge können derartige Implantate über vier bis sechs Monate eine den Augentropfen vergleichbare Druck­senkung bewirken (s. Tab. 1). |

Tab. 1: In der Entwicklung befindliche Prostanoid-haltige Implantate zur Senkung des erhöhten Augeninnendrucks.
Wirkstoff
Ort der Implantation
Hersteller (Phase der klinischen Prüfung)
clinicaltrials.gov Identifier
Bimatoprost
Augenkammer (intrakameral)
Allergan (Phase I/II)
Latanoprost
Tränenwege (intrakanalikulär)
Augenkammer (intrakameral)
Mati (Phase II)
Pfizer / pSivida (Phase I/II)
NCT00821002
Travoprost
Tränenwege (intrakanalikulär)
Augenkammer (intrakameral)
Ocular Therapeutix (Phase IIb)
Envisia (Phase IIa)
NCT02914509
NCT02371746

Quellen

Website der Deutschen Ophthalmologischen Gesellschaft (DOG), www.dog.org

Rhopressa - Treatment for Glaucoma. Aerie Pharmaceuticals Submits NDA to U.S. FDA for Rhopressa (netarsudil ophthalmic solution) 0.02%; www.drugs.com/nda/rhopressa_160906.html, Meldung vom 6. September 2016

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www.allergan.com/news/news/thomson-­reuters/positive-phase-i-ii-­interim-data-of-bimatoprost-su, Pressemeldung vom 16.11.2015

Autorin

Dr. Claudia Bruhn ist Apothekerin und arbeitet als freie Medizinjournalistin. Sie schreibt seit 2001 regelmäßig Beiträge für die DAZ.

1 Kommentar

Phosphodiesterase-Hemmer und Glaukom

von Klaudius Münch am 16.05.2018 um 9:20 Uhr

Sehr geehrte Damen und Herren,
Meine Frage wäre:
Hat die Anwendung von s.g. PDE-5 Hemmer ( Tadalafil, Sildenafil ) einen Einfluss auf Glaukom ? Können diese Medikamente zu Verschlechterung führen, oder sogar sollten die bei Patienten mit Glaukom verboten werden ?

MFG
K. Münch

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