Arzneimittel und Therapie

Was klinische Studien künftig leisten müssen

„Gute Praxis“ der Berichterstattung unerwünschter Ereignisse

Randomisierte kontrollierte Studien (RCT) stellen die zuverlässigste Versuchsanordnung dar, um den Effekt von zwei Therapien (z. B. Verum versus Placebo) miteinander zu vergleichen. Auch wenn sich klinische Studien im Laufe der Zeit wesentlich verbessert haben, gibt es weiterhin Handlungsbedarf. Schwierigkeiten können sich ergeben bei der Übertragbarkeit in die alltägliche Praxis, durch mangelnde Dokumentation und Berichterstattung von unerwünschten Wirkungen und allgemein durch fehlende Transparenz. Es gibt konkrete Vorschläge, diese Defizite zu überwinden.

In der täglichen therapeutischen Praxis sind für Patienten und ihre Behandler folgende Fragen relevant:

  • Welche Möglichkeiten habe ich?
  • Was sind die Vor- und Nachteile?
  • Wie wahrscheinlich sind diese?

Die Versuchsanordnung, die diese Fragen am zuverlässigsten beantworten kann, ist die randomisiert kontrollierte ­Studie. Nur wenn durch adäquate Randomisierung und verdeckte Zuteilung eine Strukturgleichheit zwischen den Behandlungsgruppen erreicht wurde, die Verblindung aller Studienbeteiligten der Garant für eine Beobachtungsgleichheit war und die Nachbeobachtung des Patientenkollektivs möglichst vollständig war, kann man von glaubwürdigen, d. h. intern validen Studienergebnissen ausgehen. ­Eine hohe interne Validität bietet die höchste Sicherheit, dass eine Intervention ursächlich für einen bestimmten Endpunkt ist.

Im nächsten Schritt geht es darum, inwieweit die Ergebnisse in die Praxis übertragbar sind (Aspekt der externen Validität). Die entscheidende Frage lautet: „Hätte mein Patient an der Studie teilnehmen können?“ Durch zahlreiche Ein- und Ausschlusskriterien werden die Studienteilnehmer häufig stark selektioniert und Patienten mit chronischen Zusatzerkrankungen ausgeschlossen.

Bei der Übertragbarkeit in die Praxis spielen zudem Fragen wie „Ist der Patient in der Lage, die Therapie in der untersuchten Weise durchzuführen?“ oder „Können die Rahmenbedingungen der Studiendurchführung auch im Alltag umgesetzt werden?“ eine Rolle.

Pragmatische Studien: Wirksamkeit im Alltag

Hier setzen pragmatische Studien an: Ihr Ziel ist es, die Wirksamkeit unter Praxisbedingungen zu untersuchen. Dabei handelt es sich weder um einen neuen noch um einen eigenen Studientyp, sondern um eine andere Schwerpunktsetzung. Während „explanatorische“ Studien die höchste Sicherheit bei der Testung einer Hypothese anstreben, haben pragmatische Studien die Anwendung unter Praxisbedingungen als Fokus.

In fast allen Studien finden sich sowohl pragmatische als auch explanatorische Elemente. Abhängig von der Fragestellung gilt es, eine sinnvolle Balance zwischen interner und externer Validität zu finden. Auch bei pragmatischen Studien ist die Randomisierung eine wichtige Voraussetzung für die Erforschung eines ursächlichen Effekts einer Therapie, lediglich im „Alltagslärm“ statt unter „idealen“ Bedingungen. Bei pragmatischen Studien sollen die Ergebnisse direkt auf den „typischen“ Patienten übertragbar sein. Charakteristisch für eine pragmatische Studie ist auch die Freiheit bei der Wahl zusätzlicher Behandlung. Pragmatische Studien greifen möglichst wenig in den normalen Alltag der Patienten ein, beispielsweise entfallen Arztkonsultationen, die lediglich der Datenerhebung dienen. Die hohe externe Validität geht aber zwangsläufig auf Kosten der internen Validität (s. Kasten „Eine pragmatische Studie bei COPD“).

Eine pragmatische Studie bei COPD

Ziel der britischen Salford Lung Study war es, Vorteile der lediglich einmal täglich anzuwendenden Kombination aus dem Glucocorticoid Fluticasonfuroat und dem langwirkenden Beta-2-Agonisten Vilanterol (Relvar®, Ellipta®) bei COPD im Vergleich zur „gängigen Praxis“ zu zeigen. Teilgenommen haben 2800 Patienten mit COPD in 75 Primärversorgungspraxen, die mindestens eine COPD-Exazerbation in den drei Vorjahren hatten. Die folgenden Punkte sind charakteristisch für das pragmatische Design:

  • Es gab nur wenige Ausschlusskriterien, daher hatten 74% eine zusätzliche kardiovaskuläre Erkrankung und repräsentierten damit den „typischen“ COPD-Patienten. Auch hatten 22% zusätzlich die Diagnose „Asthma“ und wären damit in üblichen COPD-Studien ausgeschlossen worden.
  • Die Studie war nicht verblindet. Randomisiert erhielten die Teilnehmer entweder einmal täglich Fluticason/Vilanterol oder eine „Weiterführung der bisherigen Therapie“, d. h. der in Großbritannien üblichen Therapie.
  • Die Behandlung wurde komplett von den Hausärzten durchgeführt und die Patienten wurden lediglich dreimal im Verlauf der zwölf Monate telefonisch zu unerwünschten Wirkungen befragt.

Das Ergebnis für den primären Endpunkt lautet: Die Rate moderater oder schwerer Exazerbationen – definiert als jegliche Verschlechterung respiratorischer Symptome, die zu einer Behandlung mit einem Antibiotikum und/oder einem oralen Glucocorticoid führte oder zur Hospitalisierung – war im einjährigen Studienzeitraum in der Fluticason/Vilanterol-Gruppe signifikant niedriger: 1,5 Exazerbationen unter Fluticason/Vilanterol versus 1,64 unter „usual care“; p = 0,02 (Daten für die gesamte Studienpopulation).

Die Nichtverblindung schwächt allerdings das Vertrauen in die Validität der Endpunkterhebung, denn diese könnte dadurch beeinflusst worden sein, dass den behandelnden Ärzten – ebenso wie den Patienten – die Zuteilung bekannt war. Die fehlende Verblindung scheint auch der Grund dafür gewesen sein, dass 22% der Patienten der Fluticason/Vilanterol-Gruppe wieder zu ihrer vorherigen, gewohnten Medikation wechselten.

Damit zeigt diese Studie das Dilemma, dass eine hohe externe Validität zulasten der internen Validität geht.

Quelle Vestbo J, et al. Salford Lung Study Investigators. Effectiveness of Fluticasone Furoate-Vilanterol for COPD in Clinical Practice. N Engl J Med 2016;375:1253-60

Unerwünschte Ereignisse besser berichten

Damit Patienten und ihre Behandler Nutzen und Schaden einer Behandlung einschätzen können, muss beides in Studienpublikationen ausgewogen dargestellt werden. Als Reaktion auf die unvollständige Berichterstattung unerwünschter Wirkungen in klinischen Studien setzte eine Erweiterung des CONSORT(Consolidated standards of reporting trials)-Statement im Jahr 2004 Minimalstandards für die Berichterstattung von unerwünschten Wirkungen in klinischen Studien (CONSORT Harms Extension). Dennoch ist deren Erfassung und Berichterstattung in klinischen Studien nach wie vor verbesserungswürdig.

In einer gemeinsamen Initiative haben Herausgeber medizinischer Zeitschriften und Vertreter der Pharmaindustrie in den USA und Kanada nun fünf Empfehlungen für eine „gute Praxis“ der Berichterstattung unerwünschter Ereignisse (UE) in klinischen Studien erarbeitet. Als unerwünschte Ereignisse gelten dabei alle Ereignisse, die während der Therapie auftreten, unabhängig davon, ob ein kausaler Zusammenhang mit der Behandlung besteht.

1. Die klinisch relevantesten unerwünschten Ereignisse sollten iden­tifiziert und kommuniziert werden. Hierzu zählen immer Todesfälle, schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (lebensbedrohlich, zur Hospitalisierung führend, den Alltag deutlich beeinträchtigend, zu Geburts­anomalien führend) und unerwünschte Ereignisse, die zum Studienabbruch führten. Darüber hinaus aber auch solche, die aufgrund der klinischen Erfahrung für die untersuchte Erkrankung bzw. Stoffklasse als klinisch relevant eingeschätzt werden. Bereits bei der Planung der Studie sollte festgelegt werden, um welche es sich dabei handelt und wie diese aktiv erfasst werden sollen.

2. Neben dem Schweregrad sind weiter wichtig: Zeitpunkt des Auftretens, Häufigkeit und Dauer der unerwünschten Ereignisse, Maßnahmen zur Abmilderung (z. B. Therapie­unterbrechung, Dosisreduktion) und wie oft ein unerwünschtes Ereignis bei einem Patienten auftrat (vgl. Kasten „Mehr systemische UE unter Aflibercept?“).

Mehr systemische UE unter Aflibercept?

Intravitreal injizierte VEGF(vascular endothelial growth factor)-Hemmer können unerwünschte systemische Wirkungen haben. Eine aktuelle Übersichtsarbeit über zehn Phase-II- und Phase-III-­Studien mit intravitrealen ­Aflibercept-Injektionen bei verschiedenen Indikationen kommt zu dem Schluss, dass unerwünschte systemische Ereignisse (arterielle thromboembolische Ereignisse, Mortalität, Bluthochdruck, schwerwiegende Ereignisse jeg­licher Ursache) unter Aflibercept ähnlich häufig auftraten wie unter der Kontrollbehandlung. Da deren Erfassung jedoch in den Studien oft nur unzureichend war, ist aufgrund dieser Daten eine relevante Erhöhung kardiovaskulärer Komplikationen durch eine intravitreale Aflibercept-Behandlung nicht sicher auszuschließen.

Quelle

Kitchens JW, et al. Comprehensive Review of Ocular and Systemic Safety Events with Intravitreal Aflibercept Injection in Randomized Controlled Trials. Ophthalmology 2016;123:1511-20

3. Die statistische Auswertung klinisch relevanter unerwünschter Ereignisse sollte „in geeigneter Weise“ erfolgen. Alle klinischen Studien, mit Ausnahme derer, die einen ­Sicherheitsendpunkt als primären Endpunkt untersuchen, sind in ihrer statistischen Planung nicht darauf ausgelegt, definitive Aussagen zu unerwünschten Ereignissen zu treffen. Für alle unerwünschten Ereignisse sollte aber die Anzahl der Betroffenen im Verhältnis zur Zahl der Behandelten angegeben werden. Statistische Vergleiche sollten selektiv erfolgen, soweit sie gerechtfertigt sind. Wenn dies post hoc erfolgt, sollte dies eindeutig angegeben werden.

4. Allgemeine Aussagen wie beispielsweise „gut verträglich“ oder „sicher“ sollten (auch im Abstract) nicht verwendet werden. Gefordert werden aussagekräftige Informationen zu unerwünschten Ereignissen, die im Kontext der Limitationen der Studie (z. B. geringe Teilnehmerzahl, kurze Studiendauer) inter­pretiert werden.

5. Die gefundenen unerwünschten Ereignisse sollten im Zusammenhang mit der Evidenz aus vorangegangenen Studien mit ähnlichen Wirkstoffen oder – bei einer neuen Wirkstoffklasse – aus der frühen Phase der Entwicklung diskutiert werden. Unterschiede in verschiedenen Veröffentlichungsformen (z. B. Public Assessment Report für die Zulassungsbehörde, Veröffentlichung in einer medizinischen Zeitschrift, Kongressbericht, Ergebnispräsen­tation in einem Studienregister) sollten benannt und erklärt werden. Gründe für derartige Diskrepanzen können sein:

  • Ein unerwünschtes Ereignis wurde auch bei mehrmaligem Auftreten nur einmal gezählt,
  • post hoc wurden für die Bericht­erstattung bestimmte „Filter“ verwendet,
  • neue Signale für unerwünschte Ereignisse sind bei zunehmender Rekrutierungszahl oder einer längeren Beobachtungszeit aufgetreten,
  • Definitionen für bestimmte un­erwünschte Ereignisse wurden verändert.

Vertrauen durch mehr Transparenz

Neben diesen Bemühungen vonseiten der Industrie und Herausgebern medizinischer Zeitschriften, das Vertrauen in Industrie-gesponserte klinische Studien durch eine bessere Berichterstattung unerwünschter Ereignisse zu verbessern, hat auch der größte öffentliche Sponsor klinischer Studien in den USA, die National Institutes of Health (NIH), eine Initiative für mehr Transparenz bei der Planung, Durchführung und Berichterstattung klinischer Studien gestartet. Gefordert sind:

  • Schulung der an der Studiendurchführung Beteiligten in „guter klinischer Praxis“,
  • Einreichungspflicht von detaillierten Studienprotokollen,
  • zeitnahe Registrierung im Register clinicaltrials.gov und
  • Veröffentlichungspflicht der ­Ergebnisse.

Damit Ergebnisse von klinischen Studien nicht für längere Zeit oder gar für immer in der Schublade verschwinden, sind allerdings auch Sanktionen bei einer Nichtveröffentlichung notwendig. Hier wird etwas vage von Geldstrafen durch die FDA oder der Streichung von Fördermitteln durch die NIH gesprochen.

Die Empfehlungen in Kürze

1. Nenne alle klinisch relevanten un­erwünschten Wirkungen, die bei einer Behandlung auftreten.

2. Wie oft tritt eine unerwünschte Wirkung auf, bei wie vielen Patienten und über welchen Zeitraum?

3. Verwende die richtigen Tests, um zu prüfen, ob eine neue Behandlung wirklich das Risiko für eine negative Wirkung erhöht.

4. Beschreibe die Sicherheit einer Behandlung genau und vermeide allgemeine Beschreibungen wie „das Mittel war sicher und gut verträglich“.

5. Erkläre Unterschiede bei der Darstellung unerwünschter Wirkungen, die sich durch unterschiedliche Berichts­formen ergeben.

Fazit

Ziel dieser Maßnahmen zur Qualitätssicherung in der klinischen Forschung ist es, Klasse statt Masse zu produzieren: Eine Studie muss begründet sein und ein angemessenes Studiendesign haben. Nur wenn diese Voraussetzungen erfüllt sind, werden Patienten davor bewahrt, an sinnlosen Medikamentenstudien teilzunehmen. |

Quellen

Sox HC, Lewis RJ. Pragmatic Trials: Practical Answers to „Real World“ Questions. JAMA 2016;316:1205-1206

Deutsches Netzwerk Evidenzbasierte Medizin; www.ebm-netzwerk.de/was-ist-ebm/schwerpunkte/pragmatische-studien

Lineberry N, et al. Recommendations to im­prove adverse event reporting in clinical trial publications: a joint pharmaceutical industry/journal editor perspective. BMJ 2016;355:i5078

Hudson KL, Lauer MS, Collins FS. Toward a New Era of Trust and Transparency in Clinical Trials. JAMA 2016;316:1353-1354

Dr. Birgit Schindler

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