Schwerpunkt Hilfsstoffe

Nicht nur für Zäpfchen

Hartfett ist eine variable Grundmasse

Von Jutta Wittmann | Zäpfchenartige Zubereitungen gab es schon in der Antike. Im Lauf der Jahrhunderte dienten Talg, Wachs, Speck und Seife als Grundmassen. Seit dem 18. Jahrhundert verwendete man Kakaobutter. Heutzutage wird in lipophilen Zäpfchen kaum etwas anderes als Hartfett verarbeitet, da es fast alle Anforderungen an ideale Suppositoriengrundmassen erfüllt. Was aber zeichnet Hartfett aus, was kann es und warum sollte man eigentlich in der Mehrzahl, also von „Hartfetten“, sprechen?
Foto: cuhle-fotos – Fotolia.com

Das Europäische Arzneibuch beschreibt Hartfett in seiner gleichnamigen Rahmenmonografie als ein „Gemisch von Mono-, Di- und Triglyceriden, das durch Veresterung von Fettsäuren natürlichen Ursprungs mit Glycerol oder Umesterung von Fetten natürlichen Ursprungs erhalten wird“ [5].

Hartfett (Adeps solidus) wird unter anderem unter den Handelsnamen Witepsol®, Novata®, Massa Estarinum® und Suppocire® vertrieben. Hartfett ist chemisch und physikalisch stabil und mit fast allen Arzneistoffen kompatibel. Es enthält gesättigte C12- bis C18-Fettsäuren, davon überwiegend Laurinsäure (C12). Die Herstellung geht von Kokos- und Palmkernfetten aus, die einen hohen Gehalt an Laurinsäure haben. Zunächst werden die Fette gespalten, ungesättigte Fettsäuren hydriert und unerwünschte Fettsäurefraktionen abgetrennt. Anschließend wird wieder mit Glycerol verestert und dabei gezielt der gewünschte Anteil an Partialglyceriden synthetisiert. Je nach Prozessbedingungen erhält man verschiedene Kombinationen von Mono-, Di- und Triglyceriden mit unterschiedlichen Eigenschaften. Alle diese Typen zeigen geringe Polymorphie. Beim Erhärten bildet sich zunächst die energiereichere Kristallform, die sich bei Raumtemperatur in einigen Monaten in eine stabilere und einige Grad höher schmelzende Modifikation umlagert. Man spricht von Nachhärten.

Relevante Kennzahlen

Das Arzneibuch beschreibt weiter: „Die verschiedenen Typen von Hartfett unterscheiden sich durch Schmelztemperatur, Hydroxylzahl und Verseifungszahl“ [5]. Die Schmelztemperatur gibt an, bei welcher Temperatur sich eine Masse verflüssigt. Da Hartfett keine reine Substanz ist, handelt es sich um einen Mischschmelzpunkt. Verschiedene Hartfette mischen sich homogen. Dabei resultiert eine Schmelztemperatur bzw. ein Schmelzbereich, der in etwa dem rechnerischen Mittelwert entspricht. Die Hydroxylzahl gibt den Anteil an freien Hydroxylgruppen und damit den Anteil an Mono- und Diglyceriden an. Die Verseifungszahl lässt Rückschlüsse auf den Anteil kurzkettiger Fettsäuren zu, was zur Reinheitsprüfung genutzt wird. Für die galenischen Eigenschaften sind insbesondere Schmelztemperatur und Hydroxylzahl interessant.

Wirkstoffverfügbarkeit aus Zäpfchen

Hartfett ist praktisch unlöslich in Wasser. Für die Liberation des Wirkstoffs muss es im Darm schmelzen, weshalb der maximale Schmelzpunkt von Zäpfchen 1 bis 2°C unterhalb der Körpertemperatur liegen soll. Eine gute Spreitung der Schmelze vergrößert die Kontaktfläche mit der Schleimhaut und ist damit für die Wirksamkeit ausschlaggebend. In welchem Maß der Wirkstoff dann aus dem lipophilen Hartfett in den hydrophilen Schleim übertritt, hängt von seiner Löslichkeit im jeweiligen Medium ab. Verändert man das Lösungsvermögen des Hartfetts, wird dadurch auch die Freisetzung beeinflusst. Aufgrund des Verlaufs der venösen Blutgefäße im Rektum ist es für die Wirksamkeit von Arzneistoffen wesentlich, wie schnell ein Zäpfchen schmilzt. Ungeschmolzen befördert es die Darmperistaltik in kurzer Zeit in den oberen Rektumabschnitt. Von hier wird das meiste Blut zuerst in die Leber geleitet. Damit kommt der First-pass-Effekt zum Tragen, sodass die Wirkung von Arzneistoffen vermindert werden kann. Aus dem unteren Abschnitt des Rektums dagegen gelangt ein Wirkstoff überwiegend über die Vena cava direkt in den peripheren Kreislauf. Auch Nachhärten erhöht den Schmelzpunkt, daher kann die Wirkstoffverfügbarkeit aus lange gelagerten Zäpfchen reduziert sein. Ganz offensichtlich beeinflussen die Eigenschaften des Hartfetts alle Schritte von der Freisetzung aus der Zäpfchenmasse bis zur Resorption des Wirkstoffes.

Großes Spektrum an Hartfetten

Hartfett als Grundmasse für Suppositorien hat überaus komplexe Auswirkungen auf die Wirkstoffverfügbarkeit, die nicht zu verallgemeinern sind. Daneben stellt auch der industrielle Herstellungsprozess enorme Anforderungen an die unterschiedlichen Hartfettqualitäten: Hohe Produktionsgeschwindigkeiten erfordern gut fließende Massen, die schnell erstarren und robuste Zäpfchen formen. Für den Bedarf der Industrie wurden deshalb zahlreiche Hartfett-Typen entwickelt, wie die in der Tabelle 1 gelisteten Beispiele. Durch eine gezielte Forschung und Entwicklungsarbeit kann daraus eine für den jeweiligen Zweck optimale Grundmasse gesucht und gefunden werden.

Tab. 1: Beispiele von Hartfett–Typen [2, 4, 6, 8, 10]
Hartfett–Typen
Steigschmelz-punkt [°C]
Erstarrungs-punkt [°C]k. A.= keine Angabe
Hydroxylzahl [mg KOH/g]
Eigenschaften
EuAB
30 bis 45
maximal 50
niedrige Hydroxylzahlen
  • geringes Intervall von Schmelz- und ­Erstarrungspunkt: rasches Erstarren, Cremeschmelzverfahren schwierig
  • wenig Nachhärten
  • neigt zu Rissen: keine Schockkühlung!
  • verminderte Reaktivität mit aziden Wirkstoffen
  • wenig Nachhärtung
Massa Estarinum® 299
33,5 bis 35,5
32 bis 34,5
maximal 2
Witepsol® H 32
31 bis 33
30 bis 32,5
maximal 3
Witepsol® H 35
33,5 bis 35,5
32 bis 35
maximal 3
Witepsol® H 37
36 bis 38
35 bis 37
maximal 3
Witepsol® H 5
34 bis 36
33 bis 35
maximal 5
Novata® 299
33,5 bis 34,5
k. A.
maximal 5
Witepsol® H 12
32 bis 33,5
29 bis 33
5 bis 15
Witepsol® H 15
33,5 bis 35,5
32,5 bis 34,5
5 bis 15
Novata® BD
33,5 bis 35,5
k. A.
5 bis 15
Suppocire® BM
36 bis 38,5
k. A.
maximal 15
Suppocire® NAI 25 A
33 bis 35,5
k. A.
15 bis 30
hohe Hydroxylzahlen
  • breites Schmelz- und Erstarrungspunkt-­Intervall: langsames Erstarren
  • höhere Viskosität der Schmelze
  • hohe Elastizität, Eiskühlung möglich
  • bessere Absorption und Verteilung schlecht benetzbarer Wirkstoffe
  • besseres Emulgiervermögen für hydrophile Flüssigkeiten
  • höhere Löslichkeit für manche Arzneistoffe
  • Tendenz zur Nachhärtung
Novata® BCF
35 bis 37
k. A.
20 bis 30
Novata® B
33,5 bis 35,5
k. A.
20 bis 30
Witepsol® W 25
33,5 bis 35,5
29 bis 33
20 bis 30
Witepsol® W 31
35,5 bis 37
30 bis 33
25 bis 35
Novata® BC
33 bis 34,5
k. A.
30 bis 40
Witepsol® W 32
32 bis 33,5
k. A.
40 bis 50
Witepsol® W 35
33,5 bis 35,5
27 bis 32
40 bis 50
Witepsol® W 45
33,5 bis 35,5
29 bis 34
40 bis 50
Witepsol® E 75*
ca. 38
32 bis 36
maximal 15
Schmelzpunkt oberhalb der Körpertemperatur
  • Korrektur eines zu niedrigen Schmelzpunkts
Witepsol® E 76
37 bis 39
31 bis 35
30 bis 40
Witepsol® E 85
42 bis 44
37 bis 42
5 bis 15
Suppocire® DM
42 bis 45
k. A.
maximal 15
Witepsol® S 51*
30 bis 32
k. A.
55 bis 70
Zusatz von Emulgatoren
  • bessere Spreitung auf der Schleimhaut
  • Emulgieren größerer Mengen wässriger Lösungen
Witepsol® S 55*
ca. 35
28 bis 33
50 bis 65
Witepsol® S 58 *
31,5 bis 33
27 bis 29
60 bis 70

Die mit * markierten Typen entsprechen aufgrund ihrer Zusätze nicht der Monografie des Europäischen Arzneibuchs (EuAB).

Fettgedruckte Typen sind für den Rezeptureinsatz verfügbar.

Allerdings werden nur wenige der Hartfett-Typen für den Rezeptureinsatz angeboten. Der Bezugsquellennachweis des DAC/NRF [4] führt folgende Typen auf: Witepsol® H15 und Novata® BD als universell verwendbare Standardmassen, außerdem Witepsol® W25 und Witepsol® W35 mit höheren Hydroxyl­zahlen sowie das hochschmelzende Witepsol® E75.

Galenische Optimierung

Auf den einfachsten Nenner gebracht geht es darum: Das Zäpfchen muss außerhalb des Körpers fest sein und innerhalb des Körpers schmelzen. Die Grundlage muss außerdem mit dem Wirkstoff kompatibel und der Arzneistoff fein dispergiert und homogen verteilt sein.

Dabei spielen die Eigenschaften der Grundmasse eine Rolle und das Verhalten des Wirkstoffs im Gemisch. Ein passender Hartfett-Typ kann ungünstige Effekte ausgleichen. Zur Verfügung stehen eine Vielzahl von unterschiedlichen Hartfett-Typen (siehe Tabelle 1), die sich in ihren Eigenschaften unterscheiden und so entsprechend je nach Anwendung ausgewählt werden können. Interessant ist vor allem der Anteil an Partialglyceriden. Sie verbessern die Elastizität der Zäpfchen und erhöhen die Viskosität der Schmelze. Ihre ungebundenen OH-Gruppen erhöhen die Hydrophilie der Masse und wirken so wie ein „innerer Emulgator“.

Hartfette mit hohen Hydroxylzahlen benetzen Arzneistoffe und Schleimhaut besser. Allerdings reagieren die zahlreichen freien Hydroxylgruppen mit hydrolyseempfindlichen Wirkstoffen. Im Folgenden wird dargestellt, wie Hartfette mit hoher bzw. niedriger Hydroxylzahl eingesetzt werden, wenn ein Wirkstoff das Schmelzverhalten verändert, als Feststoff zu sedimentieren droht oder Wechselwirkungen mit der Grundmasse eingeht [6].

Veränderungen des Schmelzverhaltens

Lipophile Stoffe lösen sich in der Schmelze und bilden beim Erstarren ein eutektisches Gemisch mit niedrigerem Schmelzpunkt. Eine nennenswerte Fettlöslichkeit haben beispielsweise Campher und Menthol, aber auch Chloralhydrat, sowie ätherische und fette Öle. Wenn die Zäpfchen bei Raumtemperatur nicht mehr ausreichend fest werden, ist die Applikation erschwert. Der Schmelzpunkt lässt sich durch Zugabe höher schmelzender Hartfette korrigieren (siehe Rezepturbeispiel 1).

Rezepturbeispiel 1 Hartfett mit Schmelzpunkt oberhalb der Körpertemperatur
Menthol 0,01
Eucalyptol 0,12
Guajacol 0,05
Campher 0,15
Rezepturproblem: fettlösliche Stoffe senken den Schmelzpunkt
Propyphenazon 0,15
Witepsol® H15 und E85 3:7 ad 2,00
Abhilfe: Beimischung eines hochschmelzenden Hartfetts
Witepsol® H15: Smp 33,5 bis 35,5 °C
Witepsol® E85: SSmp 42,0 bis 44,0 °C

Hohe Anteile an unlöslichen Feststoffen können dagegen mit der Schmelze gelartige Massen bilden. Dadurch wird der Schmelzvorgang bei der Herstellung erschwert und die Schmelze deutlich zähflüssiger. Dies tritt insbesondere bei hohen Hydroxylzahlen auf, kann aber durch Beimischung eines niedriger schmelzenden Hartfetts etwas kompensiert werden (siehe Rezepturbeispiel 2).

Rezepturbeispiel 2 Niedrigschmelzendes Hartfett mit geringer Hydroxylzahl
Paracetamol 0,25
Acetylsalicyl­­-säure 0,25
Rezepturprobleme: hoher Feststoffanteil ­erschwert den Schmelzvorgang
acetylierte Wirkstoffe ­reagieren mit freien OH-Gruppen
Witepsol® H32
ad 2,00
Abhilfe: niedrigschmelzendes ­Hartfett mit geringer ­Hydroxylzahl
Witepsol® H32: Smp 31,0 bis 33,0 °C
OHZ max. 3

Verringern der Sedimentation

Unlösliche Feststoffe neigen dazu in der Schmelze zu sedimentieren. Dieser Prozess ist erst mit dem vollständigen Erstarren des Zäpfchens in der Gießform beendet. Daher gefährdet er die homogene Wirkstoffverteilung sowohl innerhalb der Charge, als auch in jedem einzelnen Zäpfchen. So können die Zäpfchenspitzen bröselig werden und abbrechen (siehe Abb. 1). Je niedriger die Viskosität der Schmelze und je länger die Erstarrungszeit, desto stärker ist die Sedimentationsgefahr. Hartfett bildet beim Abkühlen zunächst eine unterkühlte Schmelze, das heißt der Erstarrungsprozess beginnt erst deutlich unterhalb der Schmelztemperatur. Die Erstarrungszeit hängt vom Intervall zwischen der Schmelztemperatur und Erstarrungstemperatur ab. Hartfette mit niedriger Hydroxylzahl haben ein schmales Schmelzintervall und werden vor allem bei industrieller Großherstellung genutzt. In der Rezeptur vermindert man die Sedimentation durch das Cremeschmelzverfahren, bei dem das Fett unter Rühren gerade nur bis zur Fließfähigkeit geschmolzen wird. Fette mit höheren Hydroxylzahlen, einem dadurch breiteren Schmelzintervall und ihrer hochviskosen Schmelze sind für diese Technik vorteilhaft.

Foto: Deutscher Apotheker Verlag
Abb. 1: Eine ungleiche Verteilung des Wirkstoffes in der Zäpfchenmasse kann zu einer Sedimentation der Partikel und zu einem Abbrechen der Spitze führen

Gute und schlechte Wechselwirkungen

Die freien Hydroxylgruppen der Partialglyceride treten mit Wirkstoffen in mehr oder weniger erwünschte Wechselwirkungen. Unerwünscht ist die Reaktion Hydrolyse-empfindlicher Arzneistoffe wie Acetylsalicylsäure mit den Hydroxylgruppen des Hartfetts. Bei der Verarbeitung dieser Arzneistoffe sind extrem niedrige Hydroxylzahlen (OHZ) angezeigt (siehe Rezepturbeispiel 2). Hohe Hydroxylzahlen bewähren sich dagegen bei der Verarbeitung von schlecht benetzbaren Feststoffen. Die hydrophileren Mono- und Diglyceride ­fördern die Benetzung der Partikel und vermindern eine Agglomeratbildung. Hartfette mit hoher Hydroxylzahl sind auch besser geeignet, hydrophile Flüssigkeiten aufzunehmen (siehe Rezepturbeispiel 3).

Rezepturbeispiel 3 Hartfett mit hoher Hydroxylzahl
Bisacodyl 0,01
Glycerol 0,20
Rezepturprobleme: Sedimentation unlöslicher Feststoffe,
Einarbeitung einer hydrophilen Flüssigkeit
Witepsol® W45
ad 2,00
Abhilfe: Hartfett mit hoher ­Hydroxylzahl
wirkt als „innerer“ Emulgator und erhöht die Viskosität der Schmelze,
Witepsol® W45: Smp 33,5 bis 35,5 °C,
OHZ 40 bis 50

Wasserdispergierbare Hartfettmassen

Nicht monografiekonform sind wasserdispergierbare Hartfett-Typen mit Zusatz nicht-ionischer Emulgatoren, in die sich ein Wasseranteil von bis zu 25% einarbeiten lässt. Sie werden bei Vaginalia eingesetzt, da sie besser spreiten und teils sogar Emulsionen auf der Vaginalschleimhaut bilden. Tensid-haltige Hartfett-Typen werden ebenfalls nicht für den Rezepturbedarf angeboten und müssen bei Bedarf aus Einzelbestandteilen hergestellt werden. In der Monografie NRF 25.6. (Ammoniumbituminosulfonat-Zäpfchen) ist eine Grundmasse aus Macrogol-8-stearat, gebleichtem Wachs und handelsüblichem Hartfett (OHZ 20 bis 30) beschrieben. Eine Zubereitung analog zu Witepsol® S55 führt der NRF-Rezepturhinweis „Zäpfchen-Herstellung“ [3] auf. Sie besteht aus Gebleichtem Wachs, Macrogol-20-cetyl­stearylether und Witepsol® W35.

Mehr als Zäpfchen

Hartfett wird nicht nur zur Zäpfchenherstellung eingesetzt. Gesättigte Triglyceride dienen auch als Salbengrundlagen und als Füllmittel für Hartgelatinekapseln.

Ein geläufiges Produkt wird unter dem Handelsnamen Softisan® 378 vertrieben. Seine halbfeste Konsistenz verdankt es der speziellen Fettsäureverteilung seiner unverzweigten, gesättigten C8-C18-Fettsäuren. Mit einem Schmelzpunkt von 37 bis 40°C, einer Hydroxylzahl von 7 bis 17 und einer Verseifungszahl von 245 bis 260 entspricht es trotz der halbfesten Beschaffenheit der Monografie „Hartfette“. Softisan® 378 ist in Kosmetika unter der INCI-Bezeichnung Caprylic/Capric/Myristic/Stearic Triglycerid zu finden. Da es oral unbedenklich ist, eignet es sich auch zur Verarbeitung in Fettschmelze-Kapseln. Dabei werden Hartgelatinekapseln nicht mit Pulver, sondern mit einer wirkstoffhaltigen Fettschmelze befüllt, die in der Kapsel erhärtet. So ist Softisan® 378 Hauptbestandteil von Palmitoylascorbinsäure-haltigem Hartfett NRF S.44., der Grundmasse für Dronabinol-Kapseln NRF 22.7.

Eindrucksvolle Vielfalt

Hartfett hat Kakaobutter als Zäpfchengrundlage fast völlig verdrängt. Das ist seinen prinzipiellen Vorteilen zu verdanken: Es ist kompatibel mit den meisten Wirkstoffen und gut verträglich mit der Schleimhaut. Es nimmt hydrophile Flüssigkeiten auf, hat eine gute Volumenkontraktion und wird nicht ranzig. Durch die selektive Hydrierung der Fette besitzen diese weniger instabile Modifikationen und eine hohe Oxidationsresistenz. Hartfette sind polymorph, was aber bei der Herstellung von Suppositorien zu keinen Komplikationen führt. Von seinen vielen Typen findet in Apotheken im Allgemeinen nur ein Allzwecktyp wie Witepsol® H15 Verwendung. Es ist jedoch eindrucksvoll, welche Möglichkeiten die Wandelbarkeit dieses Triglycerids für die Formulierung von rektalen und vaginalen Zubereitungen sowie Dermatika und sogar Kapseln bietet. |

Literatur

[1] Bauer K, Frömming KH, Führer C et al. Pharmazeutische Technologie, 9. Auflage, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 2012

[2] Cremer Oleo GmbH & Co. KG. Witepsol, Fatty bases for suppositories, www.cremeroleo.de/de-wAssets/docs/download/02-broschuere-witepsol.pdf

[3] Zäpfchen-Herstellung. DAC/NRF-Rezepturhinweis, Govi-Verlag Pharmazeutischer Verlag GmbH, Eschborn, Stand: 10. März 2016, ­http://dacnrf.pharmazeutische-zeitung.de/index.php?id=rh-ausgabe&nrf_id=975

[4] Deutscher Arzneimittel Codex incl. Neues Rezeptur-Formularium (DAC/NRF). Govi-Verlag Pharmazeutischer Verlag GmbH, Eschborn 2015

[5] Europäisches Arzneibuch 8. Ausgabe, Grundwerk, Deutscher Apotheker Verlag, Stuttgart 2014

[6] Dynamit Nobel AG Chemikalien. Suppositorienmassen, Troisdorf 1976

[7] Fahr A. Voigt - Pharmazeutische Technologie. 12. Auflage, Deutscher Apotheker Verlag, Stuttgart 2015

[8] Gattefossé: Excipients for Rectal and Vaginal Drug Delivery, www.ferromet.com.ar/files/excipients-for-rectal-and-vaginal-route_eng.pdf

[9] Sasol Germany Oleochemicals GmbH. Product Information Softisan®378, www.fda.gov/ohrms/dockets/dailys/03/May03/052303/03p-0140-c000001-02-tab-c-vol1.pdf

[10] Signet Chemical Corporation Pvt. Ltd., www.signetchem.com/Signet-The-Complete-Excipients-Company-Product-NOVATA

Autorin


Apothekerin Jutta Wittmann

von 1983 bis 1987 Pharmaziestudium an der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg, praktisches Jahr in der pharmazeutischen Industrie und der öffentlichen Apotheke, anschließend als angestellte Apothekerin in öffentlichen Apotheken tätig, seit 2008 Lehrtätigkeit an der PTA-Schule Nürnberg (Galenik und Galenische Übungen)

Das könnte Sie auch interessieren

Was bei der Bestimmung der Schmelztemperatur zu beachten ist

Der Mischschmelzpunkt

Wie funktioniert die Schmelzpunktbestimmung?

Bis zum Dahinschmelzen

Stabilisatoren in dispersen Systemen

Stabil – nur wie?

Unterschiedliche Methoden – unterschiedliche Herausforderungen

Kapseln herstellen

Wenn anhaltende Hitzewellen Arzneimitteln zusetzen

Richtig lagern bei Hitze

Emulgatoren helfen bei galenischen Inkompatibilitäten

Damit nichts bricht

Ohne Lösungsmittel geht nichts in der Rezeptur

In Lösung bringen

Einige Besonderheiten der pädiatrischen Rezeptur

Individuell für Kinder

0 Kommentare

Das Kommentieren ist aktuell nicht möglich.