Schwerpunkt Hilfsstoffe

In Lösung bringen

Ohne Lösungsmittel geht nichts in der Rezeptur

Von Stefan Seyferth | Bei der Herstellung von Wirk- und Hilfsstoffen, aber auch bei der Herstellung der Arzneimittel selbst sind organische Lösungsmittel oft unverzichtbar. Auch im täglichen Rezepturbetrieb in der Apotheke sind Lösungsmittel ständig im Einsatz, allen voran das wichtigste Lösungsmittel bei der Herstellung von Arzneimitteln – Wasser. Kenntnisse zur Löslichkeit von Wirk- und Hilfsstoffen, zum Lösungsverhalten oder zur Mischbarkeit verschiedener Lösungsmittel sind zur Konzeption von Rezepturen von außerordentlicher Bedeutung und helfen bei einer fundierten Rezeptur­planung. Sie stellen damit eine Grundlage für die Herstellung qualitativ hochwertiger Arzneimittel in der Apothekenrezeptur dar.

In Lösungen sind die gelösten Stoffe molekulardispers verteilt. Lösungsmittel können die Substanzen solvatisieren und eine einzelne Phase ausbilden, wobei viele physikalische Eigenschaften der Substanz verloren gehen. Dabei ergeben Lösungen niedermolekularer Substanzen transparente Lösungen, wohingegen Lösungen von Makromolekülen mehr oder weniger opaleszierend erscheinen können. Bestimmte Substanzen müssen gelöst vorliegen, um ihre Funktion in einem Arzneimittel ausüben zu können. In wässrigen Systemen müssen pH-Korrigenzien, Isotonisierungsmittel oder Konservierungsstoffe gelöst vorliegen.

Organische Lösungsmittel

Lösungsmittel wie Alkohole können einerseits bei ungenügender Löslichkeit von Wirk- und Hilfsstoffen in Wasser zugesetzt werden, sie können aber auch, wie bei halbfesten Systemen üblich, die Wirkung des Arzneimittels selbst beeinflussen. Lipophile Lösungsmittel wie Triglyceride erweitern das Spektrum und können sehr lipophile Wirkstoffe lösen. Nicht selten kommen diese Lösungsmittel aber auch einfach als Vehikel oder Grundlage in Rezepturen vor, in denen Wirkstoffe auch als Feststoff suspendiert vorliegen. Neben der Arzneimittelherstellung können Lösungsmittel bei der Wareneingangsprüfung erforderlich sein. Die Dünnschichtchromatografie zur Prüfung auf Identität kann den Einsatz organischer Lösungsmittel erforderlich machen, beispielsweise für diverse im DAC monografierte Rezepturkonzentrate. Die elutrope Reihe (siehe Tabelle 1) sortiert organische Lösungsmittel bezüglich Elutionswirkung in der Chromatografie, die im Wesentlichen mit der Permittivität (dielektrische Leitfähigkeit) und Polarität der Lösungsmittel korreliert.

Tab. 1: Elutrope Reihe
Lösungs­mittel
Elutionskraft ε0 beim Adsorbens Al2O3
Dielektrizitätskonstante
Polarität
Pentan
0,00
1,84
unpolar
Cyclohexan
0,04
1,88
Benzol
0,32
2,28
Diethylether
0,38
4,33
Chloroform
0,40
4,8
Dichlormethan
0,42
8,9
Aceton
0,56
21,4
Essigsäureethylester
0,58
6,11
Acetonitril
0,65
37,5
Pyridin
0,71
12,4
Ethanol
0,88
25,8
Methanol
0,95
33,6
Wasser
größer
80,4
polar

Eine Reihe organischer Lösungsmittel ist als Gefahrstoff klassifiziert, abhängig von Menge und Art können sie ein Gesundheitsrisiko bei der Aufnahme in den menschlichen Körper sein. Deswegen sind Limits für Lösungsmittel-Rückstände in einer Leitlinie der International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) für Lösungsmittel-Rückstände (CPMP/ICH/283/95) festgelegt. Die ICH-Leitlinie ist im Wortlaut im Abschnitt 5.4 des europäischen Arzneibuchs zu finden. Darin werden drei Klassen von Lösungsmitteln unterschieden:

  • Klasse 1 enthält Lösungsmittel, die zu vermeiden sind,
  • Klasse 2 enthält Lösungsmittel, die in der Anwendung zu begrenzen sind, und
  • Klasse 3 enthält Lösungsmittel mit geringem toxischem Potenzial.

Zur Klasse 1 gehören kanzerogene, toxische oder auch stark umweltschädigende Substanzen, die nicht verwendet werden dürfen, allenfalls für die Herstellung von Arzneimitteln mit „bedeutender therapeutischer Wirkung“, nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung, wenn ihre Verwendung unvermeidbar ist. Zu dieser Klasse gehören Benzol, Tetrachlorkohlenstoff oder 1,2-Dichlorethan.

Der Gehalt an Lösungsmitteln der Klasse 2 muss wegen ihrer Toxizität begrenzt werden. Die Grenzwerte können nach den in der ICH-Leitlinie beschriebenen Verfahren festgelegt werden. Hier werden PDE–Werte (permitted daily exposure = zulässige tägliche Aufnahme) in mg angegeben. Zur Klasse 2 gehören Lösungsmittel wie Acetonitril (PDE = 4,1 mg), Methanol (PDE = 30 mg), N,N-Dimethylformamid (PDE = 8,8 mg) oder Hexan (PDE = 2,9 mg).

Lösungsmittel der Klasse 3 (siehe Kasten) sind in Mengen, die normalerweise in pharmazeutischen Produkten zugelassen sind, nicht als Gefahr für die menschliche Gesundheit bekannt. In Mengen von höchstens 50 mg pro Tag werden aus dieser Klasse 3 Lösungsmittel–Rückstände ohne Begründung akzeptiert, auch größere Mengen können akzeptiert werden.

Lösungsmittel der Klasse 3

  • Aceton
  • Ameisensäure
  • Anisol
  • 1-Butanol
  • 2-Butanol
  • Butylacetat
  • tert-Butyl­methylether
  • Cumol
  • Dimethylsulfoxid
  • Essigsäure
  • Ethanol
  • Ethylacetat
  • Ethylether
  • Ethylformiat
  • Ethylmethyl­keton
  • Heptan
  • Isobutylacetat
  • Isobutylmethylketon
  • Isopropylacetat
  • Methylacetat
  • 3-Methyl-1-butanol
  • 2-Methyl-1-propanol
  • Pentan
  • 1-Pentanol
  • 1-Propanol
  • 2-Propanol
  • Propylacetat

Wichtig ist aber, dass die ICH-Leitlinie nicht solche Lösungsmittel betrifft, die bewusst als Hilfsstoffe eingesetzt werden. In der Apothekenrezeptur hergestellte Lösungen, die Ethanol oder 2-Propanol als Rezepturbestandteil enthalten, fallen also nicht unter die genannten Limitierungen.

Ethanol

Ethanol ist ein protisches, polares Lösungsmittel, das mit Wasser und anderen polaren Lösungsmitteln wie Glycerol aber auch mit unpolaren aliphatischen Kohlenwasserstoffen in jedem Verhältnis mischbar ist. Es ist eine klare, flüchtige, entflammbare und hygroskopische Flüssigkeit. Deshalb ist Ethanol in dicht verschlossenen Gefäßen und vor Licht geschützt zu lagern. Wasserfreies Ethanol hat eine gegenüber Wasser geringfügig höhere Viskosität von 1,19 mPa × s, die relative Dichte beträgt 0,79. Im Gegensatz zu Methanol lässt sich Ethanol durch einfache Destillation nicht wasserfrei erhalten, sondern bildet mit Wasser ein azeotropes Gemisch bei 95,57% (m/m) mit einem Siedepunkt von 78,15°C. Ausgangspunkt für Ethanol in Rezepturen ist in der Regel ein 96-prozentiges (V/V) Ethanol-Wasser-Gemisch. Ethanol wird vielfältig bei der Arzneimittelherstellung und Synthese verwendet. Unter anderem ist es das mengenmäßig am häufigsten verwendete polare Lösungsmittel zur Pflanzenextraktion. Auch bei der Herstellung vieler homöopathischer Mittel wird Ethanol verwendet. Dort wird Ethanol in der Regel in % (m/m) angegeben.

Ethanol zeigt beim Mischen mit Wasser Volumenkontraktion, die am stärksten ausgeprägt ist, wenn etwa gleiche Volumina gemischt werden. Diese Volumenkontraktion macht es erforderlich, die Mengen der einzuwiegenden Komponenten über den Gehalt in % (m/m) zu berechnen, gegebenenfalls unter Zuhilfenahme der Dichte. Die Ethanol-Tabelle des Europäischen Arzneibuchs listet diese Werte sehr fein abgestuft von reinem Wasser bis absolutem Alkohol auf. Grundlage für die Berechnung der einzuwiegenden Mengen ist, welche Masse Ethanol mit welchem Ethanol-Gehalt in % (m/m) hergestellt werden soll. Zur Herstellung wird meist Ethanol 96 % (V/V) eingesetzt, der 93,84% (m/m) entspricht. Die Monografie Ethanol-Wasser-Gemische des DAB führt solche Gemische von 90% (V/V) bis 20% (V/V) Ethanol in 10%-Schritten auf, jeweils mit der entsprechenden Dichte und dem zugehörigen Brechungsindex. Die einzuwiegenden Massen an 96% (V/V) und Wasser sind jeweils für die Herstellung von 100 g angegeben, sodass per Dreisatz einfach eine Umrechnung erfolgen kann für die gebräuchlichen Ethanol-Wasser-Gemische. 90% (V/V) Ethanol wird auch als Spiritus, 70% (V/V) als Spiritus dilutus bezeichnet. Zur Arzneimittelherstellung kann unversteuerter Alkohol verwendet werden.

Mischen von Ethanol mit Wasser

Wird Wasser mit Ethanol gemischt, kommt es zu einer Volumenkontraktion. Im Ethanol sind Wasserstoffbrücken zwischen den Ethanol-Molekülen vorhanden. Beim Mischen mit Wasser treten weitere Wasserstoffbrücken mit Wasser hinzu, die die verschiedenen Moleküle etwas näher aneinanderrücken lassen. Gleichzeitig wird der Ethylrest von Wassermolekülen umgeben, die eine Art Käfig um diesen bilden und ihn abschirmen, die Entropie nimmt dabei ab. Dabei geben diese Wassermoleküle Energie ab, die Mischung erwärmt sich. Bei Zugabe von ausreichenden Mengen an Salzen konkurrieren diese um die für die Käfigbildung benötigten Wassermoleküle. Dies kann zur Folge haben, dass sich aus einer einphasigen Alkohol-Wasser-Mischung ein Zwei-Phasen-System bildet.

Ethanol wird in der Apothekenrezeptur bevorzugt bei Dermatika, Oralia oder Otologika eingesetzt. Neben seinen Eigenschaften als Lösungsmittel wirkt er in Gemischen mit Wasser auch konservierend, wobei die Konzentration für basische und neutrale Zubereitungen mit 18% (m/m) einen geringfügig höheren Anteil Ethanol enthalten sollten als zur Konservierung saurer Zubereitungen (15% m/m). Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Ethanol z. B. in der Pädi­atrie, bei Leberkranken und Schwangeren. Die Arzneimittelwarnhinweisverordnung schreibt für Ethanol-haltige Arzneimittel ab 0,05 g Ethanol in der maximalen Einzelgabe nach Dosierungsanleitung einen Warnhinweis vor, wenn das Arzneimittel oral, als Infusion oder Injektion oder als Mund- und Rachendesinfektionsmittel angewendet wird. Über die rasche Verdunstung von Ethanol auf der Haut wirken Ethanol-haltige Dermatika auch kühlend oder juckreizstillend, zudem haben die Zubereitungen einen eher austrocknenden Effekt auf die Haut. Milchsäure-haltiges Salicylsäure-Collodium (NRF 11.18.) enthält neben Ethanol auch leicht flüchtigen Ether, was die Verdunstung und Filmbildung auf der Haut beschleunigt. Ethanol wird bei äußerlicher Anwendung praktisch nicht durch die Haut resorbiert, es sind also keine systemischen Nebenwirkungen Ethanol-haltiger Externa zu befürchten. Hautrötungen und ein leichtes Brennen sind aber lokal möglich.

2-Propanol

2-Propanol (Isopropanol) wird als Lösungsmittel in topischen Zubereitungen verwendet, bei Bedarf als Ersatz für Ethanol. Es ist durch den geringfügig größeren Kohlenwasserstoff-Anteil etwas lipophiler als Ethanol. Dadurch kann 2-Propanol lipophile Substanzen in Gemischen mit Wasser besser klar in Lösung bringen. So kann 90% (V/V) 2-Propanol mehr als 50% (m/m) mittelkettige Triglyceride klar lösen, wohingegen 90% (V/V) Ethanol lediglich ca. 7% löst. Für andere lipophile Flüssigkeiten wie Isopropylpalmitat, Octyldodecanol, Isopropylmyristat oder raffiniertes Rizinusöl ist die Löslichkeit ebenfalls besser, 2-Propanol kann von diesen Substanzen auch in 80%-iger (V/V) Konzentration noch Mengen von 8% (m/m) mittelkettige Triglyceride bis 30% Isopropylmyristat lösen. In Ethanol lassen sich durchweg weniger als 2% klar lösen. Da Isopropanol im Wesentlichen äußerlich angewendet wird und ein wiederholter Einsatz durch die entfettende Wirkung auf die Haut limitiert sein kann, ist seine Verwendung stärker eingeschränkt als die von Ethanol. Entsprechend findet man auch weniger Rezepturen in DAC/NRF. 2-Propanol wirkt ebenfalls konservierend bei Konzentrationen über 15% V/V.

Beim Mischen mit Wasser kommt es bei 2-Propanol wie bei Ethanol zu Volumenkontraktion. Entsprechende Angaben zur Berechnung sowie die Dichte finden sich in der 2-Propanol-Tabelle (Anlage L) des DAC. 2-Propanol ist wie Ethanol Bestandteil von Desinfektionsmitteln, wobei für eine ­desinfizierende Wirkung auch immer Wasser vorhanden sein muss, da Wasser für das Aufquellen von Bakterien erforderlich ist, um die Bakterien durch Denaturierung von Proteinen effektiv abzutöten. Andernfalls werden sie nur im Wachstum gehemmt, 70%-ige Konzentrationen sind geeignet. Tabelle 2 gibt eine Übersicht über hydrophile Flüssigkeiten, die als Lösungsmittel in der Apothekenrezeptur gebräuchlich sind.

Tab. 2: Pharmazeutische Lösungsmittel und ihre Charakteristika
Arzneibuchbezeichnung, Synonym
Molekülmasse
[g × mol−1]
Siedepunkt [°C]
relative Dichte d2020
[g × cm-3 ]
Toxizität
LD50 Ratte, oral
Viskosität
[mPa × s]
Ethanol, Ethylalkohol
46,1
78 bis 79
99,5% (V/V): 0,790 bis 0,793
96% (V/V): 0,805 bis 0,812
13 ml/kg
1,2
2-Propanol, Isopropanol
60,1
81 bis 83
0,785 bis 0788
> 5,8 g/kg
2,2
Glycerol, Propan-1,2,3-triol
92,1
290
1,258 bis 1,263
> 220 ml/kg
1480
Propylenglykol, 1,2-Propandiol
76,1
186 bis 188
1,036 bis 1,040
21 g/kg
43,4
Macrogol, Polyethylenglykol (PEG)
mittlere Molekülmasse 400 (Macrogol 400)
> 200°C (Macrogol 400)
1,120 (Macrogol 400)
> 15 g/kg
105 bis 130
Aceton
58,1
56,5
0,79
> 5,8 g/kg
0,32
Dimethylsulfoxid (DMSO)
78,1
189°C
Schmelz-punkt 18,5°C
1,100
> 28,3 g/kg
1,1

Aceton

Aceton wird nur selten in der Rezeptur eingesetzt. Ein Beispiel ist die Herstellung von Hydrochlorothiazid-Kapseln (NRF 26.3.). Dabei wird Aceton als leicht flüchtiges Lösungsmittel für Hydrochlorothiazid eingesetzt, da es von den Lösungseigenschaften her geeignet ist und zur weniger problematischen Klasse 3 (Ph.Eur 5.4. Lösungsmittelrückstände) gehört. Mit einem Siedepunkt von 56,2°C und dem Flammpunkt von -19°C gehört Aceton nach dem GHS-­System (GHS = Global harmonisiertes System zur Einstufung und Kennzeichnung von Chemikalien) zu den entzündbaren Flüssigkeiten Klasse 2. Aceton wurde früher zur Nassmahlung von Harnstoff eingesetzt, wenn dieser in wasserfreie Rezepturen eingearbeitet werden sollte.

Propylenglykol

Propylenglykol wird als Lösungsmittel verwendet, wenn in Wasser keine ausreichende Löslichkeit erreicht werden kann. Es ergibt chemisch stabile Mischungen mit Glycerol, Ethanol und Wasser und ist mischbar mit Aceton oder ätherischen Ölen. Die Substanz ist hygroskopisch und muss deshalb luftdicht verschlossen gelagert werden. Zusätzlich wird es als Feuchthaltemittel, Weichmacher und aufgrund seiner konservierenden Eigenschaften verwendet. Bei Inkompatibilitäten kann es eine Alternative zu den üblichen Konservierungsmitteln sein. Seine keimhemmende Wirkung ist in etwa mit Ethanol vergleichbar. Zur Bewertung der für die Konservierung erforderlichen Konzentration ist es üblich, den Propylenglykol-Gehalt auf die Wasserphase zu beziehen, 15% bis 20% sind ausreichend. Aber bereits in niedrigerer Konzentration kann es die Wirkung von para-Hydroxybenzoesäureestern verbessern, mehr als Glycerol. Technologisch kann die Substanz zum Anreiben von Gelbildnern verwendet werden. Dabei wird ein vorzeitiges Quellen verhindert und eine bessere Dispergierung des Gelbildners ermöglicht. Mit einer Viskosität von 55 bis 60 mPa × s kann Propylenglykol mit Tropfermonturen für mittlere Viskositäten dosiert werden.

Reines Propylenglykol soll gelegentlich allergische Reaktionen auslösen, zur Vermeidung von Hautirritationen ist ein Gehalt von weniger als 20% Propylenglykol anzustreben. Propylenglykol findet sich in vielen kutan anzuwendenden Rezepturen von DAC/NRF, es ist in zur Konservierung ausreichender Konzentration auch Bestandteil der Basiscreme DAC. Daneben wird es auch in Oralia und Otologika eingesetzt.

Gycerol

Wasserfreies Glycerol ist eine viskose Flüssigkeit, deren Süße etwa 60% des Rohrzuckers entspricht. Beim Stehenlassen an Luft kann Glycerol bis 50% seines Gewichts an Wasser aufnehmen. Glycerol ist mischbar mit Ethanol und Wasser. Anstelle von wasserfreiem Glycerol wird in der Rezeptur häufig Glycerol 85% eingesetzt. Pharmazeutisch wird Glycerol als Lösungsmittel, Feuchthaltemittel, Weichmacher (Weichkapseln) oder als Osmotherapeutikum eingesetzt. Niedrig konzentrierte Lösungen von Glycerol werden leicht von Mikroorganismen befallen.

In einer Konzentration von 2,5% ist Glycerol isotonisch zur Tränenflüssigkeit, wird aber zum Teil deutlich höher konzentriert als Osmotherapeutikum am Auge eingesetzt. Wird es in Augentropfen angewendet, ist eine Sterilisation notwendig. Bakterienfiltration ist bei Glycerol-Lösungen unter 85% möglich. Nur wasserfreies Glycerol kann im Trockenschrank autoklaviert werden, es ist bis 180°C thermisch stabil. Die Herstellung steriler Glycerol-Augentropfen mit einer Glycerol-Konzentration zwischen etwa 80 und 100% sind nicht trivial, da das Autoklavieren nach Standardmethoden hier als nicht wirksames Sterilisationsverfahren gilt. Glycerol 85% kann möglicherweise durch 60-minütiges Autoklavieren bei 130°C oder durch 45-minütiges Autoklavieren bei 140°C sterilisiert werden. Für Augentropfen ist zu prüfen, ob man zumindest Glycerol-Augentropfen mit einer Konzentration unter 85% Glycerol konservieren muss, wofür die in der DAC-Anlage A genannten Konservierungsmittel infrage kommen. Soll nicht konserviert werden, dürfen Glycerol-Augentropfen mit einer Konzentration unter 85% Glycerol nur in Einzeldosen steril abgepackt werden.

Wird Glycerol oral oder intravenös appliziert, so kommt es zu einer Erhöhung der Plasmaosmolarität, bei erhöhtem intrakraniellem Druck wirkt es druckmindernd durch eine Umverteilung von Flüssigkeit in das Plasma sowie den gesamten Extrazellulärraum. Nach oraler Gabe wird Glycerol zu Glucose und Glykogen verstoffwechselt, was bei hohen Dosen für Diabetiker zu beachten sein kann.

Bei rektaler Gabe wirkt Glycerol als Gleitmittel und weicht die Fäzes von außen auf, auch nach oraler Applikation wirkt Glycerol schwach laxierend. Glycerol in Ohrentropfen erleichtert das Auflösen des Cerumens. Bei topischer Anwendung kann Glycerol in Konzentrationen ab 5% Wasser im Stratum corneum binden und kann bei Bedarf bei Säuglingen, Kleinkindern und bei akutem Ekzem Harnstoff ersetzen.

Macrogol

Macrogol ist ein Polymerisationsprodukt des Ethylenoxids unterschiedlicher Kettenlänge und Molekulargewichts. Die Zahl bei der Bezeichnung der Macrogole gibt das Molekülgewicht an. Macrogol 200 bis Macrogol 400 ist flüssig, Macrogol 600 mit einem Erstarrungsbereich von 15 bis 25°C hat eher eine gelartige Konsistenz, Macrogole mit Molekülgewicht über 1000 sind Feststoffe. Die flüssigen Macrogole sind mit Wasser mischbar, höhermolekulare Macrogole sind sehr leicht löslich in Wasser. In Ethanol 96% (V/V) ist die Löslichkeit stark vom Molekülgewicht abhängig: Während Macrogol 400 noch sehr leicht löslich ist, ist Macrogol 3000 nur noch sehr schwer löslich. Daneben sind Macrogole mischbar mit einwertigen Alkoholen, Glykolen, Glycerol, Aceton und aromatischen Kohlenwasserstoffen, nicht jedoch mit aliphatischen Kohlenwasserstoffen oder Pflanzenölen.

Macrogole können über die zahlreich vorhandenen Ether-Gruppen Wasserstoffbrücken ausbilden, die für die lösungsvermittelnden Eigenschaften für hydrophile Substanzen verantwortlich sind, gleichzeitig aber auch Ursache für zahlreiche Inkompatibilitäten. Macrogole sind auch als Teilstruktur in Tensiden wie den Polysorbaten zu finden.

Macrogole sind hygroskopisch, die hygroskopischen Eigenschaften nehmen aber mit steigender Kettenlänge ab. Sie werden u. a. wegen ihrer Lösungseigenschaften, aber auch wegen ihrer äußerst niedrigen Toxizitätswerte und Hautverträglichkeit in flüssigen und halbfesten Zubereitungen angewendet. Daneben sind sie in vielen weiteren Arzneiformen enthalten. Macrogol 6000 wird bei der Herstellung von festen Arzneiformen wie Tabletten oder Kapseln eingesetzt. Macrogol 3350 ist als Wirkstoff in Laxanzien enthalten.

Dimethylsulfoxid

Dimethylsulfoxid (DMSO) ist ein häufig eingesetztes Lösungsmittel bei chemischen Reaktionen und Extraktionsprozessen im Labor. In der Rezeptur kommt es einerseits in seiner Funktion als Lösungsmittel vor (Lidocain-Ohrentropfen 10%, NRF 16.5.). Hier hilft es, die schlechte Penetrierbarkeit des Trommelfellgewebes zu überwinden. Andererseits ist es auch eine analgetisch und antiphlogistisch wirksame Substanz, die sehr gut über die Haut resorbiert wird. Dabei kann DMSO auch als Penetrationsbeschleuniger für andere Substanzen wirken, indem es die Lipide im Stratum corneum fluidisiert. Dimethylsulfoxid ist sehr stark hygroskopisch, bei 20°C und 65% relative Feuchte nimmt es über 70% seines Eigengewichts an Feuchtigkeit auf. Es ist unter anderem mischbar mit Aceton, Diethylether, Ethanol, Glycerin und Wasser, nicht jedoch mit Paraffinen.

Lipophile Lösungsmittel

Neben den genannten hydrophilen Flüssigkeiten werden lipophile Flüssigkeiten eingesetzt, wenn z. B. keine ausreichende Löslichkeit in hydrophilen Lösungsmitteln gegeben ist, die aus Gründen der Verträglichkeit infrage kommen. Ölige Zubereitungen können auch aus anderen Gründen, wie z. B. für verlängerte Kontaktzeit an der Hornhaut bei öligen Augentropfen, infrage kommen. Tabelle 3 zeigt, wie die Löslichkeit von Wirkstoffen eingeschätzt werden kann, die häufig in dermatologischen Rezepturen verwendeten werden. Bei dermatologischen Rezepturen ist jedoch ein Lösen des Wirkstoffs nicht immer erwünscht, da suspendierte Wirkstoffe nicht selten besser von der Haut aufgenommen werden. Zudem ist bei Suspensionssalben auch eine konstantere Penetrationsgeschwindigkeit erreichbar. Es gilt, je besser löslich der Wirkstoff in der Grundlage, desto stärker wird er von der Grundlage festgehalten.

Tab. 3: Löslichkeit dermatologisch eingesetzter Wirkstoffe (nach Gesellschaft für Dermopharmazie – Wirkstoff­dossiers für externe dermatologische Rezepturen). Angegeben ist die ungefähre Anzahl Volumenteile Lösungsmittel in Millilitern je Gramm Substanz.
Substanz
Wasser
Ethanol
weitere Lösungsmittel
Chlorhexidindigluconat
sehr leicht löslich
Chlorhexidindiacetat
1,8 bis 1,9 in 100
6,6 in 100
Ciclopirox-Olamin
wenig löslich
sehr leicht löslich
Clioquinol
praktisch unlöslich
sehr schwer löslich
Vaselin: praktisch unlöslich
Glycerol 85%: sehr schwer löslich
Propylenglykol: < 1 löslich
hydriertes Erdnussöl: 1 in 250 bis 400
Clotrimazol
praktisch unlöslich
9,5 in 100
Fette Öle: löslich
Propylenglykol: 3,5 in 100
Glycerol: praktisch unlöslich
Macrogol 400: 6,0 in 100
Isopropanol: 9,5 in 100
Triamcinolonacetonid
praktisch unlöslich
5 in 100
2-Propanol: 4 in 100
Ethanol 40%: 0,144 in 100
Hydrocortisonisobutyrat
praktisch unlöslich
wenig löslich
Prednicarbat
praktisch unlöslich
leicht löslich
Propylenglykol: wenig löslich
Mometasonfumarat
praktisch unlöslich
schwer löslich
Betamethasonvalerat
praktisch unlöslich
6 bis 8 in 100
2-Propanol: 2 in 100
Mittelkettige Triglyceride: schwer löslich
Paraffin: schwer löslich
Clobetasolpropionat
praktisch unlöslich
schwer löslich
Propylenglykol: 0,7 in 100
Harnstoff
sehr leicht löslich
10 in 100
Glycerol 85%: 50 in 100
Fette Öle: praktisch unlöslich
Lauromacrogol 400
mischbar
sehr leicht mischbar
Glycerol 85%: wenig mischbar
Fette Öle: zum Teil mischbar
Substanz
Wasser
Ethanol
weitere Lösungsmittel
Methoxsalen
praktisch unlöslich
0,01 in 100, siedend: löslich
2-Propanol: 0,7 in 100
Propylenglykol: löslich
Aceton: löslich (2,5 in 100)
Dithranol
praktisch unlöslich
sehr schwer löslich
Fette Öle: löslich
Octyldodecanol: löslich
Hydrocortison
praktisch unlöslich
1,5 in 100
2-Propanol 70% (V/V): 3 in 100
Propylenglykol: 1,27 in 100
Hydrocortisonacetat
praktisch unlöslich
0,45 in 100
Prednisolon
0,077 in 100
3,3 in 100
Glycerol 85%: 0,1 in 100
Rizinusöl: 0,1 in 100
Erdnussöl: < 0,01 in 100
Prednisolonacetat
praktisch unlöslich
0,74 in 100
Dexamethason
praktisch unlöslich
1 in 42 Teilen
Propylenglykol 1 in 100 Teilen
Metronidazol
1 in 100
0,5 in 100 bei 20°C, 1,5 in 100 bei 25°C
Verdünnte Säuren: 10 in 100
Miconazolnitrat
1 in 3000
1 in 140
Minoxidil
1 in 500
1-2 in 100
Propylenglykol: löslich: mehr als 2 in 100
bei Mehrkomponentengemisch mit geringem Wasseranteil maximal
Octenidinhydrochlorid
löslich
Salicylsäure
siedend: 0,2 in 100
7 in 100
Glycerol 85%: 4,8 in 100
mittelkettige Triglyceride: 4,8 in 100
Erdnussöl: 2,2 bis 2,5 in 100
Rizinusöl: 12 in 100
Octyldodecanol: 8 in 100
Liquor carbonis detergens
mischbar mit Wasser im Verhältnis 1+2 bis 1+9 ergibt gut aufschüttelbare Dispersion
mischbar mit Ethanol 70%
Tretinoin
praktisch unlöslich
schwer löslich
mittelkettige Triglyceride: wenig löslich
dünnflüssiges Paraffin: sehr schwer löslich
Propylenglykol: wenig löslich
Triclosan
praktisch unlöslich
dickflüssiges Paraffin: wenig löslich
Propylenglykol: leicht löslich
organische Lösungsmittel: sehr leicht löslich
Zinkoxid
praktisch unlöslich
praktisch unlöslich
Chloramphenicol
wenig löslich
40 in 100
Propylenglykol: 15 in 100
Glycerol: 2 in 100
Propylenglykol 70% in Wasser: 6 in 100
Erythromycin
12 in 1000 (mit steigender Temperatur abnehmend)
20 in 100
Gentamicinsulfat
leicht löslich
praktisch unlöslich
praktisch unlöslich in Aceton

Pflanzliche fette Öle

Pflanzliche Öle bestehen im Wesentlichen aus Triglyceriden von Fettsäuren, sie sind licht- und oxidationsempfindlich. In der Apothekenrezeptur werden sie bei Augen- und Ohrentropfen eingesetzt, aber auch in halbfesten Zubereitungen. Für die Anwendung in Augentropfen ist die Möglichkeit der Sterilfiltration relevant, zu hohe Viskositäten können diese unmöglich machen. Sterilfiltration von raffiniertem Rizinusöl ist praktisch nicht möglich (Viskosität 1000 mPa × s), aber in Kombination mit mittelkettigen Triglyceriden (NRF 15.21.). Raffiniertes Erdnussöl, Sesamöl und andere Pflanzenöle in Kleinmengen sind mit Viskositäten um 70 mPa × s steril filtrierbar. Zu beachten ist, dass beim Filterintegritätstest durch die geringere Oberflächenspannung gegenüber Wasser Luft schon bei niedrigeren Drücken durchbrechen kann, das geforderte Volumen komprimierter Luft liegt für mittelkettige Triglyceride bei 3 ml gegenüber 2 ml bei wässrigen Zubereitungen. Die Viskosität pflanzlicher Öle kann mit dem Erwärmen deutlich abnehmen, beim Erwärmen von Erdnussöl auf 50°C beträgt die Viskosität nur noch 30% der Viskosität bei 20°C. Daher kann ein gelindes Erwärmen der Zubereitung eine Sterilfiltration erleichtern.

Erdnussöl wird im NRF als Lösungsmittel für Clotrimazol in Augen- oder Ohrentropfen verwendet (NRF 15.22./NRF 16.4.). Rizinusöl ist hygroskopisch und enthält 12-Hydroxystearinsäure verestert mit Glycerol, woraus sich die zum Teil bessere Löslichkeit für verschiedene Substanzen (z. B. Salicylsäure vgl. NRF 11.44.) gegenüber anderen pflanzlichen Ölen erklären lässt. Ansonsten sind pflanzliche Öle auch Bestandteil von halbfesten Grundlagen, so ist Erdnussöl Bestandteil der Kühlcreme DAB.

Paraffine

Die Paraffine bestehen im Wesentlichen nur aus verzweigten Alkanen und Cycloalkanen, entsprechend handelt es sich um sehr lipophile Substanzen, die praktisch unlöslich sind in Wasser und sehr schwer löslich in Ethanol 96% (V/V). Sie zählen zu den Weißölen, den Erdölprodukten mit dem höchsten Raffinationsgrad. Die Viskosität von dickflüssigem Paraffin (Paraffinum liquidum) liegt mit 110 bis 130 mPa × s erwartungsgemäß über der von dünnflüssigem Paraffin (Paraffinum perliquidum, 25 bis 80 mPa × s). Ihr Lösevermögen ist für viele Wirkstoffe gering, sie kommen dementsprechend nur selten als Lösungsmittel zum Einsatz (NRF 8.9.). Flüssige Paraffine können zum Anreiben pulverförmiger Substanzen dienen und deren Dispergierung in halbfesten Zubereitungen verbessern, wie z. B. für Dithranol (NRF 8.9.) oder Triamcinolonacetonid (NRF 7.10.). In Nasentropfen sollten sie wegen möglicher Aspiration und Gefahr einer Lipidpneumonie nicht verwendet werden, auch fette Öle sind kritisch zu bewerten. Paraffine sind unverträglich mit dem Elastomermaterial üblicher Pipettenmonturen für wässrige Zubereitungen. Sie müssen vor Licht geschützt und dicht verschlossen gelagert werden. Neben den Ph.Eur. Monografien für die flüssigen Paraffine findet sich im DAC eine Monografie für mikrokristalline Paraffine.

Mittelkettige Triglyceride

Mittelkettige Triglyceride (Mediumchain Triglycerides, MCT) oder synonym Oleum neutrale sind ein stabiles, niedrigviskoses Triglyceridöl, das halbsynthetisch aus Kokos- und Palmkernöl gewonnen wird. Nach hydrolytischer Spaltung der Öle werden die durch fraktionierte Destillation gewonnenen Fettsäuren Caprylsäure (C8) und Caprinsäure (C10) (zusammen mindestens 95%) mit Glycerol wieder verestert. Mittelkettige Triglyceride verfügen oft über gute Lösungseigenschaften für sehr schwer wasserlösliche Stoffe, sie sind nicht nur mit Lösungsmitteln wie Diethylether, Aceton und fetten Ölen mischbar, sondern auch mit Ethanol. Sie werden zahlreich angewendet als Hilfsstoff, z. B. als Füllmittel von Weichkapseln, bei Lotionen, Suspensionen, Parenteralia, Tropfen und Sprays.

Nicht nur als Bestandteil der Basiscreme DAC und der hydrophilen Basisemulsion NRF S.25 sind mittelkettige Triglyceride in vielen halbfesten Zubereitungen als lipophile Komponente enthalten. Die niedrige Viskosität von 28 bis 32 mPa × s ermöglicht die Sterilfiltration bei der Anwendung in Augentropfen oder Parenteralia. Für sehr lipophile Substanzen wie Dronabinol (NRF 22.8.) oder Cannabidiol (NRF 22.10.) können mittelkettige Triglyceride als Lösungsmittel dienen (NRF 22.10.).

Wasser

Der mengenmäßig bedeutsamste Hilfsstoff bei der Herstellung von Wirk- und Hilfsstoffen bzw. Arzneimitteln ist Wasser. Es ist zudem für zahlreiche Reinigungsprozesse unverzichtbar. Wasser, das für pharmazeutische Zwecke verwendet wird, wird aus Trinkwasser gewonnen, das bereits hohe Anforderungen erfüllen muss. Aus einem sehr gut kontrollierten Lebensmittel wird durch Verfahren wie Ionenaustausch, Umkehrosmose oder Destillation pharmazeutisches Wasser hergestellt.

Für Arzneimittel, die weder steril noch pyrogenfrei sein müssen, wird üblicherweise gereinigtes Wasser (Aqua purificata) eingesetzt. Das trifft in der Regel auch für die meisten in der Apotheke hergestellten Arzneimittel zu, gelegentlich muss auch Wasser für Injektionszwecke (WFI, Water for Injection, Aqua ad iniectabilia) eingesetzt werden zur Herstellung von Parenteralia oder Augentropfen. Für die Herstellung von Augentropfen ist die Verwendung von Wasser für Injektionszwecke im Arzneibuch nicht mehr gefordert, aber in DAC/NRF. Die mit Wasser für Injektionszwecke hergestellten Parenteralia werden noch final im Endbehältnis sterilisiert oder wie häufig bei Augentropfen bakterienfrei filtriert.

Sterilisiertes Wasser für Injektionszwecke ist eine weitere Wasserqualität, es wurde durch Anwendung von Hitze in geeigneten Behältnissen sterilisiert. Durch den Sterilisationsprozess und die vermehrten Wechselwirkungen insbesondere bei kleinen Behältnissen sind einige Grenzwerte (z. B. Anforderung an die Leitfähigkeit) weniger streng gefasst als für (nicht sterilisiertes) Wasser für Injektionszwecke. Sterilisiertes Wasser für Injektionszwecke wird benötigt zur Auflösung oder Verdünnung von Parenteralia unmittelbar vor der Anwendung.

Von untergeordneter Bedeutung in der Apothekenrezeptur ist hochgereinigtes Wasser (Aqua valde purificata), das für die Herstellung von Arzneimitteln von hoher biologischer Qualität vorgesehen ist, außer wenn Wasser für Injektionszwecke vorgeschrieben ist. Die Anforderungen sind aber weitgehend identisch wie an Wasser für Injektionszwecke. Ausführlich lesen Sie über Wasserqualitäten und die Anforderungen an Wasser in der Apotheke in unserem Beitrag „Unverzichtbares Nass – Wasser zur Herstellung von Arzneimitteln in der Apotheke“ in der DAZ 2016, Nr. 4, S. 58. Wegen der potenziellen Gefahr einer Keimvermehrung muss Wasser zur Rezepturherstellung aus mikrobiologischer Sicht ständig kontrolliert werden. Die einwandfreie Wasserqualität muss durch die Herstellung oder durch geeignete Maßnahmen auch ohne besondere Angaben in der Rezepturvorschrift gewährleistet werden. Für die eigene Herstellung in der Apotheke bedeutet dies die ständige Kontrolle und gegebenenfalls Reinigung und Desinfektion der Anlagen nach Hygieneplan und die Verwendung sterilisierter Behälter oder Einwegbeutel etwa zum Auffangen des Destillats. Bei der Herstellung wasserhaltiger Rezepturen muss überprüft werden, ob der Zusatz eines Konservierungsmittels erforderlich ist, um den mikrobiologischen Status auch für die Dauer der Aufbrauchsfrist erhalten zu können.

Probleme und Lösungen

Wasser ist das wichtigste Lösungsmittel, die Wasserlöslichkeit von Wirkstoffen beeinflusst wesentlich ihr biopharmazeutisches Verhalten (vergleiche Biopharmazeuticals Classification System, BCS) und ist nicht selten ein Problem bei der Entwicklung von Arzneimitteln. Um das Problem der unbefriedigenden Wasserlöslichkeit vieler Wirkstoffe zu reduzieren, werden in der Forschung verschiedene Ansätze verfolgt wie etwa Nanopartikuläre Systeme oder feste Lösungen, die zumindest temporär zu deutlich übersättigten Lösungen im Gastrointestinaltrakt führen können. Generell wird die Löslichkeit in Wasser und verschiedenen Lösungsmitteln in Arzneibuchmonografien unter den Eigenschaften aufgeführt.

In der Apothekenrezeptur können ungenügende Löslichkeit oder auch eine unbefriedigende Lösungsgeschwindigkeit praktische Probleme bereiten. Die Löslichkeit definiert das Arzneibuch als Menge eines Stoffes, der sich in einer bestimmten Menge eines Lösungsmittels bis zum Erreichen der temperaturabhängigen Löslichkeitsgrenze löst. Daraus lassen sich auch Maßnahmen ableiten, die Löslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit verbessern. Schon leichte Temperaturerhöhung kann Lösungsprozesse beschleunigen, die Verwendung von alkoholischen Zusätzen oder allgemein hydrophilen Flüssigkeiten – je nach Verwendung des Arzneimittels – die Löslichkeit erheblich verbessern. Auch der Einsatz besser löslicher Salze wie bei den Konservierungsmitteln Kaliumsorbat oder Natriumbenzoat anstelle der Säureformen Sorbinsäure oder Benzoesäure können zu einer spürbaren Verbesserung beim Lösevorgang führen. Erst nach dem Lösen wird Zitronensäure (siehe NRF S.20, NRF 26.4. und einige mehr) zugegeben, um den für die antimikrobielle Wirkung wichtigen schwach sauren pH-Bereich zu erhalten.

Häufig wird die Temperatur erhöht, was nicht selten zu einer zügigen Verbesserung der Lösungsgeschwindigkeit führen kann. Eher selten sind Temperaturen nahe dem Siedepunkt erforderlich wie bei konserviertem Wasser DAC, NRF S.6. Da die Löslichkeit der 4-Hydroxybenzoesäure-Ester (PHB-Ester) im konservierten Wasser bei Raumtemperatur nur knapp gegeben ist, sind Temperaturen unterhalb von 15°C bei der Lagerung zu vermeiden. Dies gilt auch für das in Propylenglykol deutlich besser lösliche Rezepturkonzentrat von 15% Methyl-4-hydroxybenzoat NRF S.34. Werden in Rezepturvorschriften Begriffe zum Erwärmen genannt, ohne dass konkrete Temperaturen angegeben sind, gelten die allgemeinen Temperaturangaben des homöopathischen Arzneibuchs:

  • Erkalten, Abkühlen 25°C,
  • schwaches Erwärmen 25 bis 40°C
  • Erwärmen 40 bis 75°C
  • Erhitzen > 75°C

Verzichtet werden muss auf Wärmeanwendung bei temperaturempfindlichen Wirk- oder Hilfsstoffen wie z. B. Harnstoff. Bei Substanzen, die gar keine ausreichende Löslichkeit (Suspension) in der jeweiligen Grundlage oder Vehikel haben, darf nicht durch Erwärmen die Löslichkeit temporär erhöht werden, was letztendlich zu Rekristallisation bei Lagerung und Abkühlung führt (z. B. Metronidazol, Salicylsäure, Triclosan). Diese Gefahr kann auch beim Mischen in automatischen Rührsystemen bei hoher Drehzahl und langer Mischdauer gegeben sein.

Durch Gemische von Wasser und anderen hydrophilen Lösungsmitteln wie Ethanol, 2-Propanol oder Propylenglykol kann die Löslichkeit unter Umständen ausreichend gesteigert werden (Cosolventien). Ist die zu lösende Komponente in der einen hydrophilen Komponente deutlich besser löslich, kann sie zuerst darin gelöst werden, bis der entsprechende Anteil weiterer Komponenten zugegeben wird (vgl. NRF 11.1., NRF 11.102., NRF 11.23.). Treten Verdunstungsverluste bei flüchtigen Lösungsmitteln wie Ethanol oder 2-Propanol auf, werden diese mit dem Lösungsmittel ausgeglichen, bei zwischenzeitlicher Erwärmung nach dem Abkühlen. Kritisch können Rezepturen sein, in denen die Löslichkeit nur durch eine gering dosierte flüchtige Komponente erreicht wird (etwa zum Anreiben oder anfänglichen Auflösen des Wirkstoffs). Beim Verdunsten oder der Verteilung der Komponente in anderen Hilfsstoffen kann es zur Kristallisation des Wirkstoffs kommen.

Minoxidil zeigt eine überlegene Löslichkeit von mindestens 50 mg/ml in einem ternären Lösungsmittelgemisch (NRF 11.121.) bei Raumtemperatur gegenüber den Einzelkomponenten Ethanol (29 mg/ml), Propylenglycol (35 mg/ml) und Wasser (2 mg/ml). Durch die ternäre Mischung kann auf noch höhere Konzentration an Ethanol oder Propylenglycol aus Gründen der Verträglichkeit verzichtet werden. Die mangelnde Verträglichkeit kann also allzu hohen Konzentrationen einzelner Lösungsmittel je nach Anwendung entgegenstehen.

Werden andere Lösungsmittel als Wasser eingesetzt bzw. weicht die Dichte der hergestellten Lösung von 1 ab, sind volumengenau zu dosierende Arzneimittel, bei denen es auf eine bestimmte Einzeldosis ankommt, so herzustellen, dass die nominale Wirkstoffmenge in einem messbaren Volumen enthalten ist. Die Konzentration soll in mg/ml angegeben werden. Bei tropfenweiser Dosierung kann Anlage E des DAC (Tropfentabelle) zu Hilfe genommen werden. |

Literatur

Europäisches Arzneibuch 8. Ausgabe, Deutscher Apotheker Verlag 2015

Homöopathisches Arzneibuch (HAB), Deutscher Apotheker Verlag 2015

Deutsches Arzneibuch DAB 2015, Deutscher Apotheker Verlag 2015

Bracher F (Hrsg.), Heisig P (Hrsg.), Langguth P (Hrsg.), Mutschler E (Hrsg.) et al. Arzneibuch-Kommentar – Wissenschaftliche Erläuterungen zum Europäischen Arzneibuch und zum Deutschen Arzneibuch 2015, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart

Bauer KH (Begr.), Frömming K-H (Begr.), Führer C (Begr.) et al. Pharmazeutische Technologie – Mit Einführung in Biopharmazie und Biotechnologie, 9. Auflage, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart

Deutscher Arzneimittel-Codex/Neues Rezeptur-Formularium (DAC/NRF) 2016/1, ABDA – Bundesvereinigung Deutscher Apothekerverbände, http://dacnrf.pharmazeutische-zeitung.de

Hunnius Pharmazeutisches Wörterbuch, 10. Auflage, De Gruyter

Tabellen für die Rezeptur - Plausibilitätsprüfung in der Apotheke, 9. Auflage 2016, ABDA – Bundesvereinigung Deutscher Apothekerverbände. Deutscher Arzneimittel-Codex/Neues Rezeptur-Formularium (DAC/NRF), http://dacnrf.pharmazeutische-zeitung.de/index.php?id=349

Rezepturhinweise-Datenbank. ABDA – Bundesvereinigung Deutscher Apothekerverbände. Deutscher Arzneimittel-Codex/Neues Rezeptur-Formularium (DAC/NRF), http://dacnrf.pharmazeutische-zeitung.de

Rezepturenfinder. ABDA – Bundesvereinigung Deutscher Apothekerverbände. Deutscher Arzneimittel-Codex/Neues Rezeptur-Formularium (DAC/NRF), http://dacnrf.pharmazeutische-zeitung.de

Schmidt PC, Lang S. Pharmazeutische Hilfsstoffe - Eigenschaften, Anwendung und Handelsprodukte. Govi-Verlag, Eschborn 2013

Sicherheitsdatenblätter der Firmen Caelo, Merck, Sigma Aldrich, Hedinger

Leitlinie für Lösungsmittelrückstände. Guideline for Residual Solvents CPMP/ICH/283/95

Wirkstoffdossiers für externe dermatologische Rezepturen. Gesellschaft für Dermopharmazie e.v. – GD, www.gd-online.de

Autor

Dr. Stefan Seyferth

Pharmaziestudium an der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg, Promotion am Lehrstuhl für pharmazeutische Technologie der Uni Erlangen-Nürnberg, seit 2004 Akademischer Rat/Oberrat am Lehrstuhl für pharmazeutische Technologie der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg, in der Lehre verantwortlich für die Vorlesung „Grundlagen der Arzneiformenlehre“ und das Praktikum „Arzneiformenlehre“, Fachapotheker für pharmazeutische Technologie

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