Arzneimittel und Therapie

Modifizierte T-Zellen gegen Leukämie

Zalmoxis: Die Knochenmark-Transplantation der Zukunft?

Vom Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) bekam das Medikament Zalmoxis eine positive Bewertung für eine bedingte Zulassung („conditional marketing authorisation“) und kann vielleicht bald das Leben von Krebspatienten retten. Was genau verbirgt sich hinter diesem Therapieansatz?

Der Name Zalmoxis lehnt sich an die Gottheit des ostgermanischen Volkes der Geten in der antiken Mythologie an, die den Verstorbenen das ewige Leben schenken soll. Ewiges Leben wäre vielleicht zu viel erwartet. Das Arzneimittel könnte Krebspatienten aber vielleicht ein paar beschwerdefreie Jahre ermöglichen. Ob es tatsächlich gelingt, muss sich in der Anwendung zeigen, denn zunächst würde Zalmoxis unter „Vorbehalt“ zugelassen werden. Das heißt: Eigentlich fehlen noch einige Daten, um die Wirksamkeit und Sicherheit komplett nachzuweisen. Aber nach den ersten Studienergebnissen ist in diesem Fall der Vorteil einer sofortigen Verfügbarkeit des Wirkstoffs für Betroffene viel größer als das Risiko, das von einem noch nicht vollständig durchgetesteten Arzneimittel ausgeht, weshalb sich das CHMP zu dieser Empfehlung entschlossen hat.

Leukämie nicht gleich Leukämie

Ungefähr 11.000 Menschen erkranken in Deutschland jährlich an einer Leukämie, einer Krebserkrankung des blutbildenden Systems, bei der große Mengen unreifer und nicht funktionsfähiger weißer Blutzellen entstehen. Leukämien gehören mit ca. 2,4% aller Tumorerkrankungen eher zu den weniger häufigen Krebsarten. Je nachdem, aus welcher Vorläuferzelle sich der Tumor entwickelt, unterscheidet man zwischen myeloischen Leukämien der Granulozyten und lymphatischen Leukämien der Lymphozyten. Zudem kennt man von beiden Formen akute und chronische Verlaufsformen, sodass schließlich im Wesentlichen vier Leukämiearten vorkommen:

  • akute myeloische Leukämie (AML)
  • akute lymphatische Leukämie (ALL)
  • chronisch myeloische Leukämie (CML)
  • chronisch lymphatische Leukämie (CLL)

Ungefähr die Hälfte aller Leukämie-Fälle sind entweder AML- oder ALL-Erkrankungen. Der Rest entfällt zu ungefähr zwei Dritteln auf CLL und einem Drittel auf eine CML. Der ehemalige deutsche Außenminister Guido Westerwelle ist in diesem Jahr an einer AML verstorben.

Mit Stammzellen bekämpfen

Bei Patienten, die nicht mit Arzneimitteln therapiert werden können, ist eine Stammzell-Transplantation die Therapie der Wahl: Das körpereigene blutbildende System wird mitsamt den Tumorzellen und Tumor-Vorläuferzellen zerstört und durch die Stammzellen eines gesunden Spenders ersetzt. Die Schwierigkeit dabei ist jedoch, einen „passenden“ Spender zu finden, dessen Oberflächenmoleküle auf den gespendeten Knochenmarkzellen möglichst gut zu denjenigen auf den Körper­zellen des Empfängers passen. Diese humanen Leukozyten-Antigene (HLA) sorgen normalerweise dafür, dass wir „eigen“ von „fremd“ unterscheiden und Unerwünschtes eliminieren können. Eine Stammzellspende sollte jedoch nicht abgestoßen werden, weshalb die HLA-Moleküle zwischen Spender und Empfänger so identisch wie möglich sein sollten. Ideal ist, wenn Familienmitglieder als Spender zur Verfügung stehen, denn hier ist die Wahrscheinlichkeit relativ hoch, dass eine Kompatibilität besteht. Allerdings findet nur (oder immerhin) jeder dritte Leukämiepatient einen geeigneten Spender innerhalb der Familie, weshalb immer wieder Aufrufe in Zeitungen oder sozialen Medien veröffentlicht werden, sich „typisieren“ zu lassen und als Spender zur Verfügung zu stellen. In Deutschland sind die HLA-Typen von ca. 6,9 Millionen Menschen im Zentralen Knochenmarkspender-Register (www.zkrd.de) registriert. Jährlich werden ungefähr 7000 Transplantationen mit deutschen Spendern durchgeführt. Zudem kann das ZKRD auf über 28,7 Millionen potenzielle Spender weltweit zugreifen, sodass für 75% der Patienten innerhalb von drei Monaten tatsächlich ein geeigneter Spender gefunden werden kann.

Transplantat gegen Wirt

Eine gefürchtete Komplikation, die leider auch Guido Westerwelle das Leben gekostet hat, ist die Graft-versus-Host-Disease (GvHD): Bei dieser zytotoxischen Reaktion fühlen sich die gespendeten Zellen als das „Selbst“ und bekämpfen den Körper des Empfängers als „fremd“. Um das zu vermeiden, werden vor der Transplantation der Zellen prophylaktisch Immunsuppressiva verabreicht. Die Methode der Wahl zur Vermeidung der GvHD ist eine Anreicherung der CD34-positiven Zellen in der Knochenmarkspende. CD34 ist ein Oberflächenprotein, das von hämatopoetischen Stammzellen exprimiert wird. Durch diese Selek­tion werden T-Zellen abgereichert, was jedoch wiederum häufig zu einem Wiederauftreten der Leukämie führt. Es ist also ein Dilemma, vor dem die Therapeuten stehen: Einerseits braucht man die T-Zellen, um eventuell doch noch vorhandene Leukämiezellen zu bekämpfen (Graft-versus-Leukemia, GvL), andererseits richten sich genau diese Zellen eventuell auch gegen den gesunden Teil des Empfängerorganismus.

Wie läuft eine Stammzell-Transplantation ab?

Quelle: Zentrales Knochenmarkspender-Register (ZKRD)
Ein Spender bei der Entnahme von Stammzellen aus dem peripheren Blut.

Bei einer Stammzell-Transplantation werden blutbildende Zellen von einem Spender auf einen Empfänger übertragen. Sie ist oft die einzige Behandlungsform, die zur Heilung einer Krebserkrankung führen kann. Spender und Empfänger können zwei verschiedene Personen (allogene Transplantation) oder ein und dieselbe Person (autologe Transplantation) sein. Bei der autologen Transplantation werden dem Patienten eigene Knochenmarkzellen übertragen, die ihm zuvor in der Phase der Remission entnommen wurden, mit der Gefahr, dass wieder entartete Zellen in den Körper gelangen. Sie wird hauptsächlich zur Behandlung des multiplen Myeloms und der Lymphome eingesetzt, seltener bei Leukämie.

Bei der allogenen Transplantation erhält der Patient gesundes Knochenmark von einem Spender, dessen Gewebemerkmale (HLA-Merkmale) möglichst vollständig mit denen des Empfängers übereinstimmen. Die Wahrscheinlichkeit, dass die HLA-Merkmale zweier fremder Menschen identisch sind, liegt bei 1 zu 20.000 bis 1 zu mehreren Millionen. Zunächst sollte im familiären Umkreis nach geeigneten Spendern gesucht werden, so kommen bei etwa einem Drittel der Patienten Geschwister als Spender infrage.

Einer Stammzell-Transplantation geht eine Chemotherapie oder ein anderes Verfahren voraus, um möglichst viele kranke Zellen im Körper des Empfängers zu zerstören. Stammzellen der Blutbildung können beim Spender aus dem Knochenmark des Beckenknochens und aus dem zirkulierenden (peripheren) Blut gewonnen werden. In vier von fünf Fällen ist eine solche periphere Stammzell-Entnahme möglich, die im Gegensatz zur Knochenmarkspende ohne Vollnarkose und ambulant erfolgen kann. Die Stammzellen werden mittels Leukapharese aus dem Venenblut des Spenders gesammelt.

Dem Empfänger werden die Stammzellen wie bei einer Bluttransfusion über die Vene infundiert. Ziel ist es, dass die gesunden Zellen ins Knochenmark wandern und dort funktionstüchtige Zellen bilden.

Bei erfolgreicher Therapie sollten sich die Blutwerte nach zwei bis vier Wochen erholt haben. Um einer Abstoßungsreaktion entgegenzuwirken, wird der Empfänger mit Immunsuppressiva behandelt. Als Komplikation gefürchtet ist die Graft-versus-Host-Reaktion (siehe Hauptartikel).

Die Rettung: Zalmoxis?

An der Medizinischen Hochschule in Hannover wurde in Zusammenarbeit mit dem Biotechnologie-Unternehmen MolMed in Mailand ein sehr interessanter Ansatz entwickelt, der in Form von Zalmoxis nun eine positive Zulassungsempfehlung des CHMP erhalten hat. Es handelt sich dabei um spezielle T-Zellen, die zusätzlich zu einer Knochenmarkspende verabreicht werden. Diese T-Zellen stammen aus dem gleichen Spender, allerdings wurden sie vor der Transplantation genetisch modifiziert. Mithilfe eines retroviralen Vektors, der nicht mehr vermehrungsfähig ist, wird zum einen das Gen für eine verkürzte Form des humanen, niedrig-affinen Nervenwachstumsfaktor-Rezeptors und zum anderen das Gen für die Thymidinkinase des Herpes-simplex-Virus 1 in die Zellen eingebracht. Mit dem exprimierten Nervenwachstumsfaktor-Rezeptor können diejenigen T-Zellen aussortiert werden, die nicht transduziert sind, also nicht den retroviralen Vektor aufgenommen haben und somit auch nicht das zweite Gen – die Thymidinkinase – exprimieren. Die zu über 95% angereicherten, transduzierten T-Zellen werden den Patienten einige Wochen nach der Knochenmarkspende in einer Menge von einmal 107 Zellen pro Kilogramm Körpergewicht infundiert und können sich gut vermehren.

Sollte nun eine GvHD auftreten, lässt sich diese T-Zell-Population über die Gabe von Ganciclovir dezimieren, denn nur diese Zellen exprimieren die Thymidinkinase und phosphorylieren somit den Arzneistoff zum eigent­lichen Wirkstoff, der dann zum Kettenabbruch in der DNA- und RNA-Synthese führt (Abb. 1).

Abb. 1.: Prinzip der Ganciclovir-Wirkung. Nach der Transduktion mit dem retroviralen Vektor werden die eingebrachten Gene (Transgen) exprimiert. Der verkürzte Nervenwachstumsfaktor-Rezeptor wird zur Sortierung der erfolgreich transduzierten T-Zellen verwendet. Die Thymidinkinase wird dann relevant, wenn die Gefahr einer Graft-versus-Host-Reaktion besteht. Dann wird dem Patienten Ganciclovir verabreicht, das von der Thymidinkinase zum Triphosphat phosphoryliert wird und die DNA-Replikation stoppt.

Das Prinzip ist schon lange bekannt und wurde bisher erfolgreich bei Virusinfektionen eingesetzt, wo die infizierten Zellen mit Ganciclovir eliminiert werden und dadurch die Virusvermehrung verhindert wird. Bei Zalmoxis handelt es sich nicht um infizierte Zellen, sondern vielmehr um sehr nützliche Zellen, die für die Elimination der Leukämiezellen gebraucht werden. Aber sie sind genetisch so verändert, dass sie ebenfalls durch die Gabe von Ganciclovir abgetötet werden können. Sobald die ersten Anzeichen einer GvHD zu sehen sind, lässt sich die Zahl der reaktiven T-Zellen durch Ganciclovir reduzieren und die GvHD vermeiden.

Erste Studiendaten

Bisher sind nur Daten von insgesamt 45 Studienteilnehmern verfügbar, die Zalmoxis nach einer haploidentischen Knochenmarktransplantation erhalten hatten. Findet sich kein passgenauer Spender, kann eine haploidentische Transplantation mit Stammzellen des Vaters oder der Mutter durchgeführt werden. Da das Kind die Gene beider Elternteile geerbt hat, stimmen die HLA-Moleküle auf den Zellen zumindest zur Hälfte (haplo = halb) überein.Von 30 Patienten aus der ersten Studie ließ sich bei 23 das Immunsystem wiederherstellen. Bei zehn Patienten wurde eine GvHD diagnostiziert, von denen neun mit Ganciclovir behandelt wurden. Keiner der Betroffenen starb an einer GvHD. Durch den ebenfalls exprimierten Nervenwachstumsfaktor-Rezeptor können die transduzierten T-Zellen in den Patienten sehr gut detektiert werden. Bei der Mehrzahl der Behandelten waren die genetisch veränderten T-Zellen auch zwei Jahre nach der Transfusion noch nachweisbar, bei einem Patienten sogar noch nach sieben Jahren.

Zulassung erwartet

Obwohl dies nur sehr geringe Datenmengen waren, war für das CHMP die bessere Überlebensrate von 49% nach einem Jahr mit Zalmoxis gegenüber 37% bei Patienten, die nur die Stammzellspende erhalten hatten, überzeugend für die positive Empfehlung. Sobald die Europäische Kommission die Zulassung erteilt hat, wird auch ein European public assessment report (EPAR) zur Verfügung stehen, in dem die Details zur Anwendung von Zal­moxis aufgeführt sein werden. |

Quelle

Borchers S et al. Genetically modified donor leukocyte transfusion and graft-versus-leukemia effect after allogeneic stem cell transplantation. Hum Gene Ther 2011;22:829-841

Weissinger EM et al. Long term follow up of patients after allogeneic stem cell transplantation and transfusion of HSV-TK transduced T-cells. Front Pharmacol 2015;6:76; doi: 10.3389/fphar.2015.00076

www.ema.europa.eu Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) Zalmoxis – Summary of opinion (initial authorisation) EMA/CHMP/380467/2016, 23 June 2016

Dr. Ilse Zündorf, Prof. Dr. Theo Dingermann

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