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Rezeptur

Die Kapsel – eine einfache Arzneiform?

Mögliche vermeidbare Fehlerquellen bei der Herstellung

Die Kapsel ist eine auf den ersten Blick einfache Arzneiform. In der Apothekenpraxis ist sie, gerade in der Pädiatrie, kaum mehr wegzudenken. Jedoch stecken in der Herstellung der kleinen, mit Pulver gefüllten Hartgelatinekapsel einige Tücken. Macht es etwas aus, wenn man bei der Befüllung leicht mit einem Kartenblatt auf das Kapselbrett tippt? Und wie verändert sich der Wirkstoffgehalt, wenn unterschied­liche Personen die gleichen Kapseln herstellen? Dieser Artikel ist im Rahmen von neun Tagen Wahlpflichtfach in der Pharmazeutischen Technologie am Pharmazeutischen Institut der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel unter Betreuung von Dr. Kirsten Seidel entstanden und soll einen Einblick in die Auswirkungen verschiedener Einflüsse bei der Kapselherstellung geben. | Von Lukas Pfeifer und Philipp Walloch

Bestimmung des Kalibriervolumens

Am Anfang der konventionellen Kapselherstellung steht die Bestimmung des Kalibriervolumens. Zunächst wurden die Kapseln (sofern nicht anders angegeben Kapselgröße 1, 40 Stück) plan zur Oberfläche des Kapselbrettes eingebracht, anschließend mit Füllmittel (sofern nicht anders angegeben 99,5 Teile Mannitol mit 160 µm Partikelgröße, versetzt mit 0,5 Teilen hochdispersem Siliciumdioxid) befüllt, arretiert und vollständig auf ein Blatt Papier ausgeleert. Von diesem Papier wurde das Füllmittel erschütterungsfrei in einen 25 ml Messzylinder überführt.

Das Pulver wurde bei jeder Befüllung zunächst am oberen oder unteren Rand des Kapselbrettes aufgetragen und nicht direkt auf die Kapselunterteile gestreut. Im Anschluss wurde das Pulver mit einem Kartenblatt verteilt. Bei der Befüllung machte es keinen Unterschied, ob das Kartenblatt das Pulver in die Kapseln schob oder zog.

Einfluss von Erschütterungen auf das Kalibriervolumen

Es ist offensichtlich, dass Erschütterungen des Messzylinders eine extreme Verringerung des Kalibriervolumens nach sich ziehen. Aber was passiert, wenn das Kapselbrett während des Einstreichens des Füllstoffes in die Kapsel­unterhälften erschüttert wird?

Zur Simulation von unterschiedlichen Intensitäten wurden während der Bestimmung des Kalibriervolumens fünf Methoden angewendet:

a) ein fünfmaliges Aufklopfen mit einem Kartenblatt auf das Kapselbrett,

b) ein Aufklopfen mit einem Melaminpistill gegen das Kapselbrett,

c) ein vollständiges Anheben und Aufstampfen des gesamten Kapselbretts,

d) das Arbeiten neben einem laufenden Topitec® (20 cm entfernt, 3,5 Minuten, Unguentum emulsificans aquosum, Drehzahl 1500 UpM) und

e) einer optisch vollständigen Befüllung unter Zuhilfe­nahme jeder Art der Erschütterung.

Abb. 1: Eine Erschütterung auf das Kapselbrett durch verschiedene Ursachen hat einen Einfluss auf das Kalibriervolumen. Es lassen sich hierbei drei unterschiedliche Schweregrade (blau, orange, rot) feststellen, welche sich unterschiedlich stark von einer erschütterungsfreien Bestimmung (grün) unterscheiden. (Fehlerbalken = Standardabweichung; n = 6)

Wie in Abbildung 1 erkennbar unterschieden sich die ermittelten Kalibriervolumina bei jeder Art der Erschütterung statistisch hochsignifikant (p < 0,001) von der erschütterungsfreien Befüllung. Wurden die Unterschiede der Kalibriervolumina auf das Füllvolumen der Kapseln bezogen (beträgt bei Kapselgröße 1 etwa 0,5 ml), so ergaben sich Unterschiede von drei Kapseln bei Erschütterungen mit den Arbeitsgeräten, vier Kapseln bei dem Aufstampfen des kompletten Kapselbrettes und sogar zwölf Kapseln bei der optisch vollständigen Befüllung.

Um die Reproduzierbarkeit der Ergebnisse zu maximieren, wurde jede Art der Erschütterung gefilmt und möglichst immer gleich durchgeführt. Für jede Art der Erschütterung wurde sechs Mal das Kalibriervolumen bestimmt. Mithilfe der Standardabweichung lässt sich die Reproduzierbarkeit charakterisieren, niedrigere Werte bedeuten eine kleinere Streuung der Einzelergebnisse. Die Varianten a) bis d) waren hierbei vergleichbar gut reproduzierbar.

Die Überlegung, ein reproduzierbares Kalibriervolumen zu erzeugen, indem man die nahezu gleich großen Kapseln möglichst vollständig füllt, wurde nicht bestätigt. Es zeigte sich vielmehr der gegenteilige Effekt und es entstanden Varianzen zwischen den einzelnen Kalibriervolumina, welche statistisch hochsignifikant von der erschütterungsfreien Befüllung abwichen (Differenz: Volumen zweier Kapseln). Erschwerend kommt hinzu, dass dies nur ermittelbar ist, wenn es einem gelingt, die Kapseln nach der Befüllung wieder vollständig und ohne größere Schäden zu entleeren, was sich bei der letzten Methode allerdings ausgesprochen schwierig gestaltet.

Verschiedene Mannitol-Qualitäten

Bei der Betrachtung des Füllmittels stellt sich die Frage, wie sehr das Kalibriervolumen von unterschiedlichen Mannitol-Qualitäten abhängt.

Um diese Frage zu beantworten, wurden die Kapseln mit 99,5 Teilen Mannitol unterschiedlicher Partikelgröße und Eigenschaften (Pearlitol® 160 C, 25, 35, Flash und FG), jeweils mit 0,5 Teilen hochdispersem Siliciumdioxid gemischt, befüllt und das Kalibriervolumen entweder erschütterungsfrei oder mit fünfmaligem Klopfen eines Kartenblattes bestimmt. Um einen Vergleich ziehen zu können, wurde neben den Kalibriervolumina der Hausner-Faktor bestimmt. Das ist der Quotient aus Stampfdichte und Schüttdichte, wobei 1 das ­Optimum darstellt und Werte über 1,35 schlecht fließenden Pulvern zugeordnet werden [1]. Fest steht, dass eine bessere Fließfähigkeit die Kalibrier­volumina näher an 20 ml (40 Kapseln à 0,5 ml) heranbringt und somit die Kapseln vollständig befüllt (siehe Abbildung 2). Ein möglicher Grund für die niedrigeren Volumina der schlechter fließenden Pulver sind Lufteinschlüsse zwischen Füllstoff-Agglomeraten innerhalb der Kapsel. Diese lassen nach dem Einstreichen die Kapsel zwar voll erscheinen, vermindern aber letztlich das Kalibriervolumen.

Abb. 2: Mit schlechterem Fließverhalten (größerer Quotient aus Stampf- und Schüttdichte) der Füllmittel erhält man kleinere Kalibriervolumina, während man bei Füllmitteln mit gutem Fließverhalten (Quotient aus Stampf- und Schüttdichte näher am Optimum) Kalibriervolumina nahe dem theoretischen Kapselvolumen (bei 40 Kapseln der Größe 1 entspricht dies 20 ml) erhält.

Es zeigte sich jedoch kein Zusammenhang zwischen der Fließfähigkeit und der Volumenänderung nach der Erschütterung.

Etwas, das nicht in den Zahlen erkennbar, in der Praxis jedoch höchst relevant ist, ist der größere Aufwand. Die Bestimmung der Volumina von Füllmittel mit guten Fließ­eigenschaften dauerte etwa 30 Minuten. Bei sehr schlecht fließenden Füllmitteln nahm die Bestimmung der Volumina bei gleichem Umfang drei Stunden in Anspruch. Es waren zum Teil vier Versuche nötig, um das Füllmittel überhaupt fehlerfrei in einen Messzylinder zu überführen.

Allein auf Grundlage dieser Erfahrungen ist es anzuraten, ein Fließmittel mit einer guten Fließfähigkeit zu verwenden. Diese Empfehlung findet sich auch in niederländischer Fachliteratur wieder, welche darüber hinaus auf die mögliche Verwendung von mikrokristalliner Cellulose als Fließmittel verweist [2]. In der Praxis gestaltet sich dies jedoch ausgesprochen schwierig, da Apotheken von Hilfsstoff-Lieferanten derzeit kein gut fließendes Mannitol beziehen können.

Menge der hergestellten Kapseln

Die Kapselherstellung in der Rezeptur ist immer auf einen Patienten individuell zugeschnitten, weshalb auch die Anzahl der Kapseln stark variieren kann. Aber hat die Menge der hergestellten Kapseln einen Einfluss auf die Veränderungen des Kalibriervolumens durch Erschütterungen? Um dieser Frage nachzugehen, wurden die Volumina bei verschiedenen Stückzahlen an Kapseln bestimmt. Als Vergleichswert diente hier die prozentuale Abweichung zwischen erschütterungsfreier Befüllung und einer Befüllung mit fünfmaligem Klopfen mithilfe eines Kartenblattes. Wie in Abbildung 3 erkennbar, zeichnet sich ein Trend ab: Ein klares Optimum ist bei 50 Kapseln festzustellen, knapp gefolgt von 40 und 60 Kapseln. Deutlich wird vor allem, dass niedrigere Stückzahlen (wie zehn und 20) klar unterlegen sind.

Abb. 3: Abhängigkeit des Kalibriervolumens von der Anzahl der Kapseln in einer Charge. Mit zunehmender Kapsel­anzahl verringert sich bei einer Herstellung mit leichter Erschütterung (fünfmaliges Aufklopfen eines Kartenblattes) die prozentuale Abweichung zur erschütterungsfreien Herstellung. Kritisch sind geringe Stückzahlen, wie 10 und 20, da diese deutlich empfindlicher auf Erschütterungen reagieren.

Daher ist es auch aus dieser Sicht sinnvoll, der Empfehlung des Laboratoriums der Niederländischen Apotheken (LNA) zu folgen, das eine Mindestansatzgröße von 30 Kapseln angibt [3].

Beeinflussen Erschütterungen die Kapselmasse?

Betrachtet man die Kalibriervolumina, so stellt sich die Frage, ob sich das Gewicht der Einzelkapseln untereinander signifikant unterscheidet, wenn die herstellende Person sowohl bei der Bestimmung des Kalibriervolumens als auch bei der letztendlichen Befüllung, Erschütterungen auf das Kapselbrett ausübt. Um dieser Frage nachzugehen, wurde eine Kapselherstellung (siehe Kasten „Herstellungsschritte in der durchgeführten Simulation“, statt Wirkstoff wurde Füllstoff verwendet) simuliert und die fertigen Kapseln anschließend ausgewogen. Verglichen wurden jeweils sechs Chargen einer erschütterungsfreien Herstellung und sechs Chargen einer Herstellung mit Erschütterungen durch fünfmaliges Aufklopfen eines Kartenblattes.

Herstellungsschritte in der durchgeführten Simulation

1. Befüllung des Messzylinders mit Füllmittel bis 80% des Kalibriervolumens.

2. Versetzen des Füllmittels mit dem gesamten Wirkstoff.

3. Zwei Minuten Mischen mit unterschiedlichen Methoden (ca. dreimal Abkratzen mit einem Plastikkartenblatt).

4. Überführen der Mischung in den Messzylinder und Auffüllen bis 100% des Kalibriervolumens.

5. Zwei Minuten Mischen mit unterschiedlichen Methoden (ca. dreimal Abkratzen mit einem Plastikkartenblatt).

6. Befüllen der Kapselunterteile auf dem Kapselbrett.

Vergleicht man nun die Variationskoeffizienten (Quotient aus Standardabweichung und Mittelwert; je kleiner, desto besser) der einzelnen Chargen, zeigt sich, dass die Kapseln aus einer erschütterungsfreien Herstellung deutlich bessere Ergebnisse erzielen, als die erschütterten Kapseln (siehe Abbildung 4). An dieser Stelle sei jedoch hinzugefügt, dass der Vergleich der Standardabweichung jeweils aller hergestellten Kapseln einen leichten Vorteil für die Kapseln aus der Herstellung mit Erschütterungen zeigt. Da in der Praxis allerdings die Relevanz einzelner Herstellungen größer ist, scheint der Vergleich der Einzelchargen sinnvoller.

Abb. 4: Einfluss einer Erschütterung Wird das Kapselbrett bei der Bestimmung des Kalibriervolumens und bei der endgültigen Befüllung mit dem fünfmaligen Klopfen eines Kartenblattes erschüttert, zeigen die Massen der Kapseln einer Charge einen deutlich höheren Variationskoeffizient als die Massen der Kapseln aus einer erschütterungsfreien Herstellung. (Fehlerbalken = Standardabweichung; n = 6)

Zur Position der Kapsel im Kapselbrett

Steht die Position der Kapsel im Kapselbrett mit einem besonders hohen oder niedrigen Füllvolumen im Zusammenhang? Zur Beantwortung dieser Frage wurden Kapseleinzelmassen ihrer jeweiligen Position im Kapselbrett zugeordnet, wobei sich aber in den vorliegenden Untersuchungen kein eindeutiger Trend abzeichnete. Es lässt sich lediglich feststellen, dass zu geringe Massen vermehrt am rechten und linken Rand auftraten.

Am Ende steht der Gehalt

Das Wichtigste bei einer Kapsel ist letztendlich ihr Wirkstoffgehalt. Es ist hinlänglich bekannt, dass Kapseln zu einem Mindergehalt tendieren und zum Teil eine zu hohe Streuung zeigen. Genaue Gründe hierfür sind unklar. In den folgenden Abschnitten sollen die Auswirkungen auf den Wirkstoffgehalt gezeigt werden, wenn verschiedene Methoden angewendet werden und wenn unterschiedliche Personen die Kapseln herstellen [4].

Herstellungs- und Analysenparameter

Die Kapseln im folgenden Abschnitt wurden wie im Kasten „Herstellungsschritte in der durchgeführten Simulation“ beschrieben hergestellt. Als Wirkstoff wurde Ethacridinlactat eingesetzt, die Dosis bezieht sich auf die Sollmasse der Kapsel (berechnet mittels der Schüttdichte). Der Gehalt wurde spektrometrisch bei 405 nm ermittelt. Es wurden bei der Messung zufällig zehn Kapseln aus einer Charge von 40 Kapseln geöffnet, einzeln in einen Messkolben überführt, gelöst und vermessen. Dies wurde, sowohl bei der erschütterungsfreien Herstellung als auch der Herstellung mit Erschütterungen, für jeweils drei Chargen durchgeführt. Bei dieser Methode blieben Reste des Wirkstoffes in der Kapsel und wurden somit nicht erfasst.

Der Versuch einer photometrischen Bestimmung des in der Kapsel zurückbleibenden Wirkstoffes scheiterte aufgrund des wasserlöslichen und störenden Kapselfarbstoffs. Eine alternative Analytik bzw. die Verwendung farbloser Kapselhüllen oder anderer Wirkstoffe unterlag der zeitlichen und methodischen Limitation im Rahmen des Wahlpflichtfaches. Da es allerdings auch nicht praxisfern ist, dass Kapseln häufig geöffnet werden, um sie beispielsweise einem Kind leichter zu verabreichen, wurde die Methode nicht weiter überarbeitet. Hierbei ist anzumerken, dass mit einem gelben Wirkstoff gearbeitet wurde, was die Probleme der optischen Beurteilung der Homogenität im Vergleich zu einer Mischung zweier weißer Komponenten massiv verkleinert.

Vergleich unterschiedlicher Methoden

Ein sehr wichtiger Schritt in der Kapselherstellung, daher auch oft Gegenstand vieler Diskussionen, ist das Mischen. Macht es beispielsweise einen Unterschied, mit welchen Arbeitsgeräten gemischt wird? Für die Beantwortung dieser Frage wurden zwei gängige Verfahren gegenübergestellt, zum einen das Mischen mit Reibschale und rauem Pistill und zum anderen mit Fantaschale und glattem Pistill. Um andere Einflussfaktoren zu minimieren, wurden die Kapseln sonst völlig gleich behandelt und von derselben ­Person hergestellt.

Es zeigte sich, dass die Kapseln, die mit Fantaschale und Pistill hergestellt wurden, zwar im Mittel näher an einem Gehalt von 100% sind, dieser Unterschied ist jedoch nicht statistisch signifikant (siehe Abbildung 5).

Abb. 5: Im Methodenvergleich der Herstellung von 40 Kapseln der Größe 1 mit Reibschale und glatten Pistill gegenüber der Herstellung derselben Rezeptur mit Fantaschale und glattem Pistill zeigte sich in unseren Versuchen bei der zweitgenannten Methode ein Gehalt näher an 100% (bezogen auf die deklarierte Dosis), wobei dieses Ergebnis nicht statistisch signifikant war. Ob dieser Trend allgemeingültig ist, muss in weiteren Untersuchungen geklärt werden. (Fehlerbalken = Standardabweichung; n = 3)

Trägt man nun als Indikator für die Homogenität der Mischung den Gehalt der einzelnen Kapsel gegen ihre Masse auf und berechnet den Korrelationskoeffizienten der Trendlinie (Optimum = 1) wird auch hier deutlich, dass das Mischen mit Fantaschale und Pistill – zumindest in dieser Versuchsreihe – deutlich überlegen ist (siehe Abbildung 6). Es ist an dieser Stelle jedoch zu betonen, dass auch die Korrelation der Fantaschale mit glattem Pistill fernab von einem Optimum ist. Bei der Beurteilung dieser Daten muss berücksichtigt werden, dass aufgrund der knappen Zeit im Wahlpflichtfach die Gesamtmassen der gefüllten Kapseln für diese Auftragung herangezogen wurden. Da sich die verwendeten Leerkapseln jedoch in ihrer Masse um bis zu 10 mg unterscheiden, kann sich die Homogenität der tatsächlichen Mischung besser darstellen, als hier abgebildet. Es ist jedoch legitim anzunehmen, dass der Einfluss der schwankenden Leerkapselmasse für beide Mischprozesse ähnliche Ausmaße hat. Weitergehende Untersuchungen im Rahmen des Praktikums Pharmazeutische Technologie, die sich nur auf den Arzneistoffgehalt des Kapselinhaltes bezogen, haben jedoch gezeigt, dass die Homogenität der Pulvermischungen neben ihrem mittleren Gehalt ein durchaus kritischer Faktor ist. Um diesbezüglich weitere Informationen zu sammeln, werden in nächster Zeit weitere Untersuchungen (ebenfalls im Rahmen eines Wahlpflichtfaches und auch darüber hinaus) durchgeführt.

Abb. 6: Die Korrelation von Gehalt und Kapselmassen kann als Indikator für die Homogenität der eingesetzten Füllstoff-Wirkstoff-Mischung angewendet werden. Hier ergab die Herstellung mit Fantaschale und glatten Pistill (R2 = 0,5912) gegenüber der Herstellung mit Reibschale und glattem Pistill (R2 = 0,2155) einen deutlich besseren Korrelationskoeffizienten, obwohl beide fern von einer ­optimalen Mischung waren (R²: Bestimmtheitsmaß der Regressionsgeraden).

Die herstellende Person als kritischer Faktor

Der systematische Mindergehalt der Kapseln bietet es an, diesen durch eine pauschale Mehreinwaage auszugleichen, um somit in der fertigen Kapsel einen korrekten Gehalt zu erreichen [5].

Gegen diese Idee spricht, dass zwei unterschiedliche Personen mit der gleichen Methode statistisch hochsignifikant (p < 0,001) unterschiedliche Ergebnisse erhalten (siehe Abbildung 7). Dies allein gestaltet die Findung eines allgemeingültigen Korrekturfaktors schon ausgesprochen schwierig. Hinzu kommt, dass diese Unterschiede in unserem Fall auftraten, obwohl die herstellenden Personen zwei Wochen nebeneinander arbeiteten, Schritte für eine bessere Reproduzierbarkeit filmten, Mischzeiten stoppten und darauf achteten, jeden Schritt so ähnlich wie möglich durchzuführen. Wenn selbst unter diesen Bedingungen derart unterschiedliche Ergebnisse auftreten, ist es unwahrscheinlich, dass Personen in unterschiedlichen Apotheken und mit unterschiedlicher Technik ausreichend ähnliche Ergebnisse erhalten. Für eine abschließende Aussage sind allerdings größere Datenmengen von einer ausreichenden Anzahl unterschiedlicher Personen nötig. Auch dies war in der begrenzten Zeit des Wahlpflichtfaches bisher leider nicht möglich.

Abb. 7: Trotz möglichst ähnlichem Arbeiten von zwei herstellenden Personen blieben die resultierenden Chargen, bezogen auf den Gehalt, statistisch hochsignifikant unterschiedlich (p < 0,001). Eine pauschale Mehreinwaage in der Kapselherstellung erscheint somit äußerst fragwürdig. (Fehlerbalken = Standardabweichung; n = 3)

Fazit

Was lässt sich abschließend über die Kapselherstellung in der Rezeptur sagen?

In Anbetracht der Daten lassen sich gewisse Empfehlungen aussprechen:

  • Es ist davon abzuraten, das Kapselbrett während der Herstellung, sei es bei der Bestimmung des Kalibriervolumens oder der finalen Befüllung der Kapsel, zu erschüttern.
  • Weiterhin sollte darauf geachtet werden, dass eine ausreichende Menge an Kapseln produziert wird.
  • Allerdings sind die Einflussfaktoren individuell unterschiedlich, weshalb versucht werden sollte, durch das Befolgen allgemeiner Empfehlungen die Fehlerquellen zu minimieren, anstatt universell anwendbare Korrektur­faktoren aufzustellen.

Am Ende des Tages ist die Kapsel eben alles andere als eine einfache Arzneiform. |

Literatur

[1] Fahr A, Voigt R. Pharmazeutische Technologie. Deutscher Apotheker Verlag 2015, S. 274

[2] Helin-Tanninen, Minna; Pinto, João. Oral Solids. In: Practical Pharmaceutics. Springer International Publishing 2015:S. 56

[3] Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie: KNMP Kennisbank

[4] Lein A, Reimann H. Herstellung von Peroralia in der Apotheke. Pharmacon 2016;4(2):148-153

[5] Pfeuffer J. Arzneiform für Individualisten – Kapseln in der Apothekenrezeptur. DAZ 2014;47:58

Autoren

Lukas Pfeifer studiert Pharmazie im achten Semester an der Christian-­Albrechts-Universität zu Kiel und freut sich nach dem Wahlpflichtfach in der Pharmazeutischen Technologie mit dem Schwerpunkt „Kapselherstellung“ auf mögliche Rezeptur-Herausforderungen, die im Praktischen Jahr auf ihn zukommen.

Philipp Walloch studiert im achten Semester Pharmazie an der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel. Im Rahmen des Wahlpflichtfachs beschäftigte er sich unter Betreuung von Dr. Kirsten Seidel mit den Auswirkungen potenzieller Fehler während der Kapsel­herstellung.

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