Arzneimittel und Therapie

Empagliflozin – die große Ausnahme?

FDA warnt vor akutem Nierenversagen unter Canagliflozin und Dapagliflozin

Gliflozine (SGLT-2-Inhibitoren) forcieren die Glucose-Ausscheidung über die Nieren und haben damit einen anderen Angriffspunkt als insulinotrope Antidiabetika. Doch ihr Nutzen-Risiko-Verhältnis ist umstritten. Sie stehen im Verdacht, das Ketoazidose-Risiko zu erhöhen. Und vor Kurzem warnte die FDA vor akutem Nierenversagen, das unter Canagliflozin und Dapagliflozin beobachtet worden war. Nahezu zeitgleich wurde jedoch eine weitere Auswertung der EMPA-REG-OUTCOME-Studie veröffentlicht, nach der Empagliflozin nephroprotektiv wirken könnte (siehe Kasten). Wie lässt sich dies erklären? Prof. Dr. Christoph Wanner, Leiter der Abteilung Nephrologie am Universitätsklinikum Würzburg und Erstautor der Studie, gibt Antworten.

Antidiabetisch plus nephroprotektiv

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Neben der Einstellung des Blutzuckerspiegels gehört die Vermeidung von Spätschäden zu den wichtigsten Zielen einer Diabetes-Therapie. In der EMPA-REG-OUTCOME-Studie senkte Empagliflozin (Jardiance®) die kardiovaskuläre Mortalität und die Gesamt­sterberate bei Hochrisiko-Patienten mit Typ-2-Diabetes. Nun wurden die Daten erneut mit Fokus auf renale Komplikationen ausgewertet. In die Analyse wurden über 7000 Typ-2-Diabetiker mit kardiovaskulären Erkrankungen eingeschlossen. Die Patienten erhielten entweder Empagliflozin (10 mg oder 25 mg) oder ein Placebo. Ihre Dauermedikation mit Blutdrucksenkern und anderen Antidiabetika wurde fortgeführt.

Die Behandlung mit Empagliflozin verringerte das Risiko für das Auftreten oder die Verschlechterung einer Nephropathie (Hazard Ratio [HR] 0,61), das Fortschreiten einer Mikroalbuminurie (HR 0,62) sowie die Notwendigkeit einer Nierenersatztherapie (HR 0,45). Die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (estimated glomerular filtration rate; eGFR) fiel nach der ersten Einnahme von Empagliflozin ab, stabilisierte sich jedoch danach im Vergleich zu Placebo über die Dauer der Studie. Der initiale Abfall der eGFR war reversibel nach Absetzen der Medikation.

Empagliflozin ist nach Metformin das erste Antidiabetikum, bei dem ein positiver Effekt auf das kardiovaskuläre System nachgewiesen wurde. Jetzt konnte gezeigt werden, dass sich der Wirkstoff ebenfalls günstig auf die Nierenfunktion auswirkt. Zu beachten ist dabei, dass sich die Daten auf Patienten mit kardiovaskulärer Vorerkrankung beziehen und nicht ohne Weiteres auf alle Typ-2-Diabetiker übertragen werden können.

Quelle
Wanner C et al. Empagliflozin and progression of kidney disease in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016, published online 14. Juni

Apotheker Mathias-Jochen Schneider

Foto: Privat
Prof. Dr. Christoph Wanner, Universitätsklinikum Würzburg, Oberarzt der Medizinischen Klinik und Poliklinik I, Leiter der Abteilung Nephrologie

DAZ: Die SGLT-2-Inhibitoren Canagliflozin und Dapagliflozin sollen für akutes Nierenversagen verantwortlich sein, was einen Gruppeneffekt nahelegt. Unter Empagliflozin scheint diese Nebenwirkung aber noch nicht beobachtet worden zu sein. Im Gegenteil, es soll sogar nephroprotektiv wirken. Gibt es substanzspezifische Unterschiede im Nebenwirkungsspek­trum?

Prof. Wanner: Die genannten drei SGLT-2-Inhibitoren unterscheiden sich in ihren Strukturen, aber es wäre zu spekulativ, anzunehmen, dass diese für die Unterschiede verantwortlich sein könnten. Wahrscheinlicher ist es, dass die Erklärung in der unterschiedlichen Beobachtung liegt. Eine randomisierte Studie kann ein viel klareres Signal geben als eine Beobachtung aus dem Alltag, wo viele Störfaktoren und Einflüsse, die nicht mit der SGLT-2-Wirkung zusammenhängen, zum Tragen kommen. Die Einflüsse können im Alltag nicht einfach unterschieden und herausgefiltert werden, gerade wenn es sich um mehrere Faktoren handelt. Das würde bedeuten, dass es nur noch eine Frage der Zeit ist, bis es einen Hinweis auf akutes Nierenversagen auch unter Empagliflozin geben wird. Die berichteten Nebenwirkungen dürfen insgesamt nicht vernachlässigt werden, sie sollten nur vorsichtig bzw. kritisch interpretiert werden.

DAZ: Welche Mechanismen werden für die nephroprotektive Wirkung von Empagliflozin verantwortlich gemacht?

Prof. Wanner: Sehr wahrscheinlich ist ein Rückgang des intraglomerulären Drucks, sprich der glomerulären Hypertension, und damit in der Folge eine verminderte glomeruläre Hyperfiltration verantwortlich. Dieser Annahme liegt die Beobachtung zugrunde, dass die glomeruläre Filtrationsrate zu Beginn der Gabe von Empagliflozin abfällt. Auch einige spezielle klinische Untersuchungen bei Typ-1-Diabetikern stützen diese Hypothese.

DAZ: Die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) fiel unter Therapie mit Empagliflozin zunächst ab und stabilisierte sich im Laufe der Behandlung. Wie ist das zu erklären?

Prof. Wanner: Das ist relativ gut untersucht. Beim Typ-2-Diabetiker ist die Rückresorption der Glucose im proximalen Tubulus der Niere maximal aktiviert. Glucose wird zusammen mit Natrium vom SGLT-2-Transporter rückresorbiert. Damit wird weniger Natrium durch die darauffolgenden Tubulussegmente an die Macula densa herangeführt. Ein tubulo-glomerulärer Feedback-Mechanismus sendet Signale an das Vas afferens des Glomerulus, das daraufhin dilatiert. Wird die Rückresorption der Glucose blockiert, kommt es in der Folge zur Vasokonstriktion des Vas afferens und zum Rückgang der Glomerulusperfusion und damit zum Abfall der eGFR.

DAZ: Hat der initiale Abfall der eGFR unter Empagliflozin klinisch relevante Auswirkungen?

Prof. Wanner: In der Regel nein, denn dieser geringe Abfall der eGFR ist klinisch und laborchemisch (Creatinin-Messung) nicht detektierbar. Es würde zu weit führen, einzelne Szenarien zu entwerfen, wo einzelne Patienten eventuell einen stärkeren Abfall der eGFR aufweisen könnten (Fieber, Diarrhö), so wie beim Ersteinsatz eines ACE-Hemmers und bei ausgeprägter Atherosklerose. In der EMPA-REG-OUTCOME-Studie wurden keine relevanten Auswirkungen beobachtet.

DAZ: Basierend auf diesen Erkenntnissen: Welche Patienten würden besonders von einer Therapie mit Empagliflozin profitieren?

Prof. Wanner: Bisher wurden kardiovaskulär erkrankte Typ-2-Diabetiker untersucht mit zum Teil längerer Laufzeit des Diabetes und diabetischer Nephropathie in etwas über einem Drittel der Fälle. Bei diesen Patienten kann am ehesten von stark beanspruchten Glomeruli und Nephronen ausgegangen werden (Hyperfiltration). Aber auch Patienten mit nicht-diabetischer Nierenerkrankung, also proteinurischen Nierenerkrankungen, hyperfil­trieren, sodass wir mit Spannung auf Ergebnisse bei diesem Patientenkollektiv warten. Ähnliches gilt für Patienten mit Herzinsuffizienz und Prädiabetes, bei denen große Studien angekündigt wurden. Im Moment sehen Nephrologen den Einsatz von Empagliflozin bei diabetischer Nephropathie und einer eGFR über 30 ml/min/1,73m2 auch bei Patienten, die noch keinen Myokardinfarkt erlitten haben. Aber dazu müsste erst die eGFR-Zulassung erweitert werden.

DAZ: Es gibt eine Studie, in der Empa­gliflozin bei Patienten mit Typ-1-Diabetes und renaler Hyperfiltration den intraglomerulären Druck reduziert. Könnte Empagliflozin auch eine Therapieoption für Typ-1-Diabetiker werden?

Prof. Wanner: Ja durchaus, allerdings basieren diese mechanistischen Studien noch auf kleineren Fallzahlen. Es werden derzeit Untersuchungen an größeren Gruppen mit Typ-1-Diabetes durchgeführt, und diese Ergebnisse gilt es noch abzuwarten. Auch sind Befunde zur stabilen Insulin-Gabe und SGLT-2-Hemmung von Bedeutung, um die Sicherheit bei Typ-1-Diabetes zu unterstreichen. Insulin sollte nicht reduziert werden, wenn eine Therapie mit SGLT-2-Inhibitoren begonnen wird.

DAZ: Das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) wollte Empaglifozin keinen Zusatznutzen attestieren, die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) sieht aufgrund der Senkung der kardiovaskulären und der Gesamtmortalität in der EMPA-REG-OUTCOME-Studie einen Zusatznutzen, will aber in zwei Jahren noch einmal prüfen. Wie ist Ihre Meinung?

Prof. Wanner: Das IQWiG hat Vorgaben formal abgearbeitet und ist zu einem Urteil gekommen, das so durchaus zu verstehen ist. Ob es akzeptiert werden kann in Anbetracht des kardiovaskulären Effekts, ist eine andere Sache und wird vom Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) im September 2016 beurteilt. Weitere Kommentare, die allerdings weniger verständlich waren, betrafen die gewichtige Äußerung in der Beurteilung von Subgruppenanalysen („in Europa nicht wirksam“), die in der Regel so nicht zulässig ist. Abweichend vom IQWiG hat die amerikanische FDA andere Kriterien und verlangt seit 2008 eine Sicherheitsstudie, wie die EMPA-REG-OUTCOME-Studie. Daran orientiert sich die Welt und nicht an unterschiedlichen nationalen Vorgaben.

DAZ: Vielen Dank für das Gespräch! |

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