Foto: Hensel

Phytoforschung

Safran gegen Depressionen

Der Metabolit Crocetin greift am NMDA-Rezeptor von Neuronen an

Wer kennt es nicht, das teuerste, edelste, aromatischste und sagenumwobenste Gewürz der Welt: Safran. Seit Jahrtausenden wird Safran nicht nur als Gewürz in der Küche, sondern auch für kultische Zwecke oder als Arzneidroge mit vielfältigen traditionellen medizinischen Indikationen verwendet. So finden sich Hinweise zum Gebrauch als Abortivum, bei Krebs, als angstlösende Medizin, bei Morbus Parkinson und anderen neurodegenerativen Erkrankungen. In jüngerer Zeit werden verstärkt wissenschaftliche Berichte und klinische Studien publiziert, die sich auf den möglichen Einsatz bei Depressionen und Krebs beziehen. Da insbesondere die Indikation bei Erkrankungen des ZNS relativ gut untersucht ist, erscheint es interessant, das derzeitige Wissen hierzu zusammenzufassen. Hinzu kommt, dass sich im wenig regulierten Nahrungsergänzungsmittelmarkt mittlerweile eine Vielzahl von (unstandardisierten) Produkten mit gesundheitsförderndem Anspruch finden lässt. | Von Matthias Lechtenberg und Andreas Hensel

Safran wird aus den getrockneten Narben von Crocus sativus (Iridaceae) gewonnen (Abb. 1 und 2). Obwohl die Art im gesamten mediterranen, kleinasiatischen und nordafrikanischen Raum verbreitet ist, finden mehr als 75 Prozent der Weltjahresproduktion von Safran im Iran statt [1], dies vor dem Hintergrund günstiger klimatischer Bedingungen und sehr niedriger Löhne. Safran-Produkte mit den Herkunftsbezeichnungen „Marokko“ und „Spanien“ stammen nicht selten aus ursprünglich iranischen Lieferungen. Eine Kleinstproduktion, die im globalen Handel keine Rolle spielt, findet sich in der Schweiz sowie in Griechenland.

Foto: Hensel

Abb. 1: Crocus sativus ,Cashmerianus‘. Typische Merk­male der Blüte sind die sechs violetten Perigonblätter, die drei gelben Staubblätter (hier z. T. verdeckt) und die drei ­langen, aus der Blüte heraushängenden, roten Narben­schenkel. Diese Narben werden nach der Ernte abgezupft (oft mit einem Teil des Griffels) und getrocknet und bilden dann die Gewürz- bzw. Arzneidroge Safran.

Inhaltsstoffe

Die phytochemische Zusammensetzung von Safran ist gut untersucht und bildet die Grundlage für eine zeitgemäße Standardisierung der sehr teuren Droge. Bis zu 30 Prozent der Trockenmasse entfallen auf die Crocine 1 bis 5, bei denen es sich um Diterpenoide handelt (Abb. 3). Sie entstehen durch Spaltung von Carotinoiden (C40) zu Crocetin (C20) – eine Dicarbonsäure mit all-trans-Polyenkette aus vier Iso­prenbausteinen – und dessen ein- oder beidseitige Ver­esterung mit Zuckerbausteinen (Glucose oder Gentiobiose). Crocetin kommt in der Droge nur in Spuren vor, während die intensiv rot-orange gefärbten Crocine als gut wasserlösliche Verbindungen in den Vakuolen der Zellen gespeichert werden.

Eine weitere wichtige Verbindung im Safran, die bis zu 15 Prozent ausmachen kann, ist das Glucosid Picrocrocin, dessen zyklisches Monoterpen-Aglykon ebenfalls beim Abbau der Carotinoide entsteht (Abb. 3). Picrocrocin wiederum, das für den leicht bitteren und würzigen Geschmack von ­Safran verantwortlich ist, kann nach Deglucosylierung zu den flüchtigen Verbindungen Safranal, Isophoron und Ketoisophoron umgebaut werden, die als typische Aromageber von Safran gelten.

Foto: Hensel

Abb. 2: Safran in verschiedenen Maßstäben: links vierfach verkleinert, rechts oben und rechts unten etwas kleiner als Originalgröße.

Gute Safranqualitäten werden auf folgende Mindestgehalte spezifiziert: 20 Prozent Crocine, 6 Prozent Picrocrocin und 0,3 Prozent der genannten flüchtigen Verbindungen [2].

Abb. 3: Typische Inhaltsstoffe von Safran: Diterpenoide und Monoterpenoide.

Klinische Prüfung

Zur Evidenz der antidepressiven Wirkung von Safran liegen sechs randomisierte, doppelblinde klinische Prüfungen mit jeweils sechswöchiger Behandlung von 30 bis 50 Patienten vor. Geprüft wurde 30 mg Safran­trockenextrakt pro Tag im Vergleich zu

  • Placebo (in 2 Studien),
  • Fluoxetin (in 3 Studien) und
  • Imipramin (in 1 Studie).

Die Untersuchungen zeigten für Safran eine bessere Wirkung als Placebo bzw. eine Gleichwertigkeit mit der Standardmedikation. Zwei kürzlich publizierte Metaanalysen bewerten diese Studien übereinstimmend durchaus positiv und sehen klinisches Potenzial in der Anwendung von Safran­extrakt auch bei einer „major depression“ [3, 4]. Allerdings weisen sie auch darauf hin, dass alle bisher durchgeführten klinischen Untersuchungen aus dem Iran und größtenteils von denselben Autoren stammen. Weiterführende klinische Untersuchungen sollten von unabhängigen Prüfzentren nach GCP durchgeführt werden, um die vorliegende, durchaus vielversprechende Datenlage zu stützen.

Wirkungsmechanismen im ZNS

Wie kann man sich diese möglichen antidepressiven Effekte pharmakologisch erklären? Aus Rezeptorbindungsstudien ist bekannt, dass Safranextrakt eine antagonistische Wirkung am NMDA-Rezeptor von Neuronen hat und dass diese Hemmwirkung auf Crocetin beruht [2]. Dabei konnte eine Wechselwirkung von Crocetin mit der PCP-Bindungsstelle des Rezeptors belegt werden.

Weiterführende elektrophysiologische Ex-vivo-Untersuchun­gen an Schnitten von Rattenhirnen bestätigten die NMDA-Rezeptor-Aktivität von Safranextrakten und Crocetin und damit die Hemmung der glutaminergen synaptischen Neuro­transmission [5]. Aus diesen pharmakologischen Befunden lassen sich schlüssig die positiven Effekte bei Depressionen ableiten, die auf Crocetin als Wirksubstanz zurückgeführt werden können.

Auch pharmakokinetische Untersuchungen wurden in den letzten Jahren mit Safranextrakt durchgeführt. In Studien konnte bei Ratten nach Gabe von Safranextrakt ein deutlicher Crocetin-Plasmaspiegel gemessen werden.

Eine systematische, kombinierte In-vitro-/Ex-vivo-Unter­suchung ergab darüber hinaus folgendes Bild [6]: Safran­extrakt wird unter Bedingungen des Magenmilieus nicht wesentlich verändert. Unter simulierten Dünndarmbedingungen hydrolysieren Enzyme auf der Oberfläche oder innerhalb von Dünndarmzellen einen Großteil der Crocine, sodass freies Crocetin entsteht. Auch die bakterielle Flora im unteren Bereich des Dünndarms und im Dickdarm bildet aus den noch verbliebenen Crocinen freies Crocetin.

Für Crocetin wurde in diversen In-vitro-Resorptionsmodellen eine sehr gute und schnelle Resorption durch Darm­zellen gezeigt, wobei hohe Permeabilitätskoeffizienten bestimmt wurden und ein passiver, transzellulärer Transport belegt werden konnte. Die Crocine zeigten erwartungsgemäß keine oder nur eine sehr geringe Resorption. Weiterführend wurde gezeigt, dass Crocetin im Modellsystem relativ gut die Blut-Hirn-Schranke überwinden kann und somit im ZNS verfügbar sein sollte [6].

Aus den vorliegenden Daten können wir zusammenfassend schlussfolgern, dass nach oraler Applikation von Safran­extrakt während der Darmpassage aus dessen Crocinen das pharmakodynamisch aktive Crocetin gebildet wird, welches systemisch und später im ZNS bioverfügbar ist. Über eine NMDA-Rezeptor-Antagonisierung wird dann die glutamin­erge Neurotransmission beeinflusst, was entsprechende klinische Wirkungen verursacht.

Fazit

Aufgrund dieser Betrachtungen könnte Safranextrakt – oder noch besser: reines Crocetin – Potenzial für eine zielgerichtete Arzneimittelentwicklung haben. Trotzdem scheint derzeit kein pharmazeutisches Unternehmen diesbezüglich aktiv zu sein, lediglich die Nahrungsergänzungsmittel­branche hat den Ball aufgenommen und bietet (wahrscheinlich weitgehend ungeprüfte) Produkte an. Verschiedene Gründe halten die pharmazeutischen Unternehmer von einer solchen Entwicklung ab: Zum einen kann ein solches Produkt nicht durch ein Patent geschützt werden, da bereits zu viele Daten publiziert wurden. Weiterhin wirkt der hohe Rohstoffpreis von Safran abschreckend. Auch die fast ausschließliche Produktion der Droge in einer politisch kritischen Region wird als Hemmschuh gesehen. Allerdings könnten letztere Probleme gelöst werden, indem das reine Crocetin als Wirkstoff oder die Crocine als Prodrugs entwickelt würden. Diese Stoffe sollten auch chemisch-synthetisch darstellbar sein. Das Prodrug Crocin 1 könnte auch aus anderen, besser zugänglichen Pflanzenspezies (z. B. Gardenia-Arten) gewonnen werden.

Zusammenfassend kann man Safran, die als Prodrugs fungierenden Crocine und die Wirksubstanz Crocetin als sehr spannende Arzneistoffe mit Potenzial sehen. In jedem Fall muss einer wirtschaftlichen Vermarktung aber erst noch eine gezielte pharmazeutische Entwicklung vorangehen. |

Literatur

[1] Gohari AR, Saeidnia S, Kourepaz-Mahmoodabadi M. An overview on saffron, phytochemicals, and medicinal properties. Pharmacogn Rev 2013;7:61–66

[2] Lechtenberg M, Schepmann D, Niehues M, Hellenbrand N, Wünsch B, Hensel A. Quality and functionality of saffron: quality control, species assortment and affinity of extract and isolated saffron compounds to NMDA and sigma-1 receptors. Planta Med 2008;74:764-772

[3] Hausenblas HA, Saha D, Dubyak PJ, Anton SD. Saffron (Crocus sativus L.) and major depressive disorder: a meta-analysis of randomized clinical trials. J Integrative Med 2013;11:377-383

[4] Lopresti AL, Drummond PD. Saffron (Crocus sativus) for depression: a systematic review of clinical studies and examination of underlying antidepressant mechanisms of action. Hum Psychopharmacol Clin Exp 2014;29:517–527

[5] Berger F, Hensel A, Nieber K. Saffron extract and trans-crocetin ­inhibit the glutamatergic synaptic transmission in rat cortical brain slices. Neuroscience 2011;180:238-247

[6] Lautenschläger M, Sendker JD, Galla HJ, Brandt S, Hensel A. Intestinal formation of trans-crocetin from saffron extract (Crocus sativus L.) and in vitro permeation through intestinal and blood brain barrier. Phytomedicine 2014;22:36-44

Autoren

Dr. Matthias Lechtenberg studierte Lebensmittelchemie an der Universität Münster. 1996 Promotion im Fach Pharmazeutische Biologie bei Prof. Dr. A. Nahrstedt. Seit 1996 akademischer Rat, seit 2002 akademischer Oberrat am Institut für Pharmazeutische Biologie und Phytochemie der Universität Münster. Forschungsschwerpunkt: Analytik von Pflanzenextrakten und Naturstoffen.


Prof. Dr. Andreas Hensel studierte Pharmazie an der Universität Regensburg. Seit 2004 Geschäftsführender Direktor des Institutes für Pharmazeu­tische Biologie und Phytochemie der Universität Münster. Hauptarbeitsgebiete: Phytochemie, Glycobiologie, anti­adhäsive Naturstoffe gegen Pathogene, Naturstoffe und Arzneipflanzen zur Wundheilung.

0 Kommentare

Kommentar abgeben

 

Ich akzeptiere die allgemeinen Verhaltensregeln (Netiquette).

Ich möchte über Antworten auf diesen Kommentar per E-Mail benachrichtigt werden.

Sie müssen alle Felder ausfüllen und die allgemeinen Verhaltensregeln akzeptieren, um fortfahren zu können.