Arzneimittel und Therapie

Ein Antikörper gegen Asthma

Neue Erkenntnisse zu Wirksamkeit und Sicherheit von Dupilumab

Bei Asthmatikern, deren Erkrankung sich mit inhalativen Glucocorticoiden und lang wirksamen β2-Sympathomimetika noch immer nicht ausreichend gut kontrollieren lässt, könnte sich Dupilumab als weitere Therapieoption etablieren, wie eine Phase-IIb-Studie zeigt.

Der humane monoklonale Antikörper Dupilumab blockiert die Interleukine (IL) 4 und 13, zwei Zytokine, die für die Aktivität von T-Helfer-Zellen (Typ 2) wichtig sind und an der Pathogenese des allergischen Asthma bronchiale beteiligt sind (siehe Abb.). Eine Typ-2-vermittelte Reaktion geht darüber hinaus mit einer erhöhten Anzahl eosinophiler Granulozyten einher. Die Wirksamkeit von Dupilumab bei moderatem bis schwerem therapierefraktärem Asthma und erhöhtem Eosinophilen-Blutspiegel konnte bereits im Rahmen einer Phase-IIa-Studie bestätigt werden [1]. Die Vermutung, dass diese positiven Effekte vornehmlich Patienten mit hohen Eosinophilen-Werten (≥ 300/µl) zugutekommt, wurde nun in einer weiteren Phase-IIb-Studie evaluiert.

Abb.: In der Pathogenese von allergischem Asthma spielen T-Helferzellen (Typ 2) und von ihnen gebildete Zytokine wie Interleukin (IL) 4, 5, 9 und 13 und der Tumornekrosefaktor (TNF) eine zentrale Rolle. An Blutgefäßen induzieren die Zytokine eine Hochregulierung des interzellulären Adhäsionsmoleküls 1 (ICAM-1) und des vaskulären Adhäsionsmoleküls 1 (VCAM-1), was zu einer Rekrutierung von VLA-4(very late antigen 4)-exprimierenden Eosinophilen in die Atemwegswand führt. Dupilumab richtet sich gegen IL 4 und IL 13. [nach Hammad H, et al. Nat Rev Immunol 2008;8(3):193–204]

FEV1 und Exazerbationen verbessert

Die randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie schloss an 174 Studienzentren in 16 Ländern insgesamt 796 Asthma-Patienten ein, die aufgrund ihres Schweregrades der Erkrankung mittel- bis hochdosierte inhalative Glucocorticoide sowie langwirksame β2-Sympathomimetika erhielten. Sie wurden entweder mit Dupilumab (i. v., 200 mg oder 300 mg, alle zwei oder vier Wochen) oder mit Placebo über einen Beobachtungszeitraum von 24 Wochen behandelt [2]. Primärer Endpunkt der Studie war die Veränderung der forcierten Einsekundenkapazität (FEV1) nach zwölf Wochen bei Patienten mit hohem Eosinophilen-Basallevel. Als sekundäre Endpunkte galten weiterhin Asthma-bedingte Exazerbationen und die FEV1 nach zwölf und 24 Wochen für die untersuchte Gesamtpopulation sowie für Patienten mit einem Eosinophilen-Blutspiegel von weniger als 300/µl zu Behandlungsbeginn.

Sowohl bei Patienten mit mehr als 300 Eosinophilen pro Mikroliter Blut als auch bei jenen mit geringeren Basalwerten verbesserte Dupilumab die FEV1 signifikant gegenüber Placebo. Auch die Exazerbationen reduzierten sich in allen drei Gruppen (Gesamtpopulation, Patienten mit ≥ 300/µl, Patienten mit < 300/µl) signifikant und damit unabhängig vom individuellen Eosinophilen-Level zu Therapiebeginn. Die häufigsten Nebenwirkungen unter Dupilumab waren Infektionen der oberen Atemwege und Reaktionen an der Einstichstelle. Andere unerwünschte Wirkungen unterschieden sich nicht bei Placebo und Dupilumab.

Biomarker gesucht

Obwohl derzeit noch Daten von einem breiten Patientenkollektiv fehlen, sehen die Autoren der Studie die Wirksamkeit und Sicherheit von Dupilumab als bestätigt an, mit klinisch relevanten Verbesserungen der Lebensqualität für Patienten mit schwer kontrollierbarem Asthma bronchiale. Ein begleitender Kommentar bemängelt jedoch die Tatsache, dass Dupilumab selbst nicht die Produktion von IL-5 blockiert, dem eigentlichen Mediator der vermehrten Eosinophilen-Bildung, und bezweifelt daher, dass Eosinophilen-Basalwerte als geeignete Biomarker für die Anwendung von Dupilumab gelten können [3]. Alternativ würde sich der Stickstoffmonoxid-Wert in der Ausatemluft (FeNO) eignen, da die Enzymaktivität der NO-Synthase direkt mit IL-4 und IL-13 korreliert. Mit einem solchen prädiktiven Marker könnten Asthma-Patienten erkannt werden, die am ehesten von Dupilumab profitieren. Nachdem mit Mepolizumab und Reslizumab bereits zwei Anti-IL-5-Antikörper von der FDA bei schwerem Asthma zugelassen wurden, benötigen Ärzte geeignete Handlungsempfehlungen, um gegebenfalls auch Dupilumab wirkungsvoll einsetzen zu können.

Das weite Feld der Allergie

Dennoch: Das Wirkprinzip von Dupilumab scheint auch bei anderen allergischen Reaktionen zu funktionieren. Neben Asthma bronchiale wird der Antikörper derzeit auch bei Patienten mit atopischer Dermatitis getestet. Erste Ergebnisse aus zwei Phase-III-Studien (SOLO1 und SOLO2) bestätigen signifikante Verbesserungen der Hautläsionen. Es bleibt spannend, in welchen Indikationen Dupilumab in Zukunft eine Rolle spielen wird. |

Quelle

[1] Wenzel S et al. Dupilumab in Persistent Asthma with Elevated Eosinophil Levels. N Engl J Med 2013;368(26):2455-2466

[2] Wenzel S et al. Dupilumab efficacy and safety in adults with uncontrolled persistent asthma despite use of medium-to-high-dose inhaled corticosteroids plus a long-acting agonist: a randomised double-blind placebo-controlled pivotal phase 2b dose-ranging trial. Lancet 2016, online 26. April; doi: 10.1016/S0140-6736(16)30307-5

[3] Chung KF. Dupilumab: a potential new treatment for severe asthma. Lancet 2016, online 26. April; doi: 10.1016/S0140-6736(16)30311-7

Apotheker Dr. André Said

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