Prisma

Selektive Hemmung der β-Sekretase in Endosomen

Neuer Ansatz zur Alzheimer-Therapie

cae | Ein bestimmter Hemmstoff des Enzyms β-Sekretase zeichnet sich dadurch aus, dass er innerhalb der Nervenzelle nur in Endosomen vorkommt. In diesen Organellen verhindert er, dass die β-Sekretase neurotoxische β-Amyloide bildet. Die anderen, physiologisch wichtigen Funktionen der β-Sekretase beeinträchtigt er hingegen nicht.

**Teil einer Nervenzelle mit Organellen.** Das Amyloid-Präkursor-Protein (APP) und die β-Sekretase BACE1 durchdringen die Zellmembran. In den frühen Endosomen, die sich durch Einstülpung und Abschnürung der Zellmembran bilden, ist APP das einzige Substrat von BACE1. Im Golgi-Apparat „bearbeitet“ BACE1 vor allem das Neuregulin und ignoriert das APP größtenteils. Zur Therapie der Alzheimer-Demenz sind deshalb solche BACE1-Hemmer ideal, die nur in den frühen Endosomen aktiv sind.

Sekretasen spalten in Neuronen das Amyloid-Präkursor-Protein (APP) in Fragmente, die teils physiologisch, teils pathologisch sind. Die β-Sekretase BACE1 (β-site amyloid precursor protein-cleaving enzyme 1) bildet das pathologische β-Amyloid (Aβ), das sich außen auf den Neuronen ablagert: So bilden sich Plaques, die zum Zelltod und im Laufe der Zeit zur Alzheimer-Demenz führen. Nachdem eine Vielzahl von (meist peptidischen) BACE1-Hemmern jahrelang an Mäusen und Ratten getestet worden ist, wurden und werden einige Substanzen klinisch geprüft. Doch aufgrund der vielfältigen Funktionen von BACE1 ist stets mit Nebenwirkungen dieser Substanzen zu rechnen; so kam z. B. das Aus für den nicht-peptidischen BACE1-Hemmer LY2811376.

Mitarbeiter des Instituts für Regenerative Medizin der Universität Zürich entwickelten ein Konzept, BACE1 selektiv in Endosomen zu hemmen, weil das APP dort das einzige BACE1-Substrat darstellt. Schon 2008 veröffentlichten sie Versuche mit einem BACE1-Hemmer, an dessen Carboxyl-Ende sie ein Sterol geknüpft hatten, damit er in der Zellmembran hängen bleibt. Wenn sich diese Zellmembran durch Endozytose in ein frühes Endosom umwandelt, hemmt diese Substanz dort die Spaltung von APP und die Bildung von toxischem Aβ; sie kann aber das Endosom nicht verlassen und anderweitig in der Zelle aktiv werden.

Kausale Alzheimer-Therapie durch Angriff am Aβ

Um das neurotoxische Peptid Aβ, die wesentliche Ursache der Alzheimer-Demenz, zu beseitigen, verfolgt man derzeit vor allem zwei Wege:

Eine passive Immuntherapie: Monoklonale Antikörper (Mabs) sollen das Aβ binden, sodass Immunzellen sie erkennen und vernichten können.
Eine Enzymhemmung: Die Hemmung der β-Sekretase BACE1 soll die Entstehung von Aβ durch pathologische Spaltung von APP verhindern.

In Phase III der klinischen Prüfung befinden sich die Mabs Aducanumab (Biogen), Crenezumab (Genentech) und Gantenerumab (Roche). Sie könnten in zwei bis drei Jahren auf den Markt kommen, doch ist die Aussicht getrübt, weil die verwandten Substanzen Bapineuzumab (Pfizer) und Solanezumab (Lilly) in den Phase-III-Studien versagt haben.

Nicht-peptidische BACE1-Hemmer bieten den großen Vorteil, dass sie oral anzuwenden sind. In Phase-II/III-Studien befinden sich die Substanzen Verubecestat (MK-8931, MSD) und AZD3293 (AstraZeneca/Lilly); E2609 von Eisai/Biogen Idec wird in Phase II geprüft.

Quellen

Vassar R. BACE1 inhibitor drugs in clinical trials for Alzheimer’s disease. Alzheimers Res Ther 2014;6:89

MacLeod R, et al. The role and therapeutic targeting of α-, β- and γ-secretase in Alzheimer’s disease. Future Sci OA 2015;1(3)

In Versuchen an Neuronen, die aus induzierten pluripotenten Stammzellen gewonnen wurden, hat die Arbeitsgruppe dargelegt, wie sich BACE 1 im Golgi-Apparat verhält. Dort „bearbeitet“ BACE1 das Neuregulin, eine vielfältige Gruppe von Proteinen, die für die Entwicklung und Funktion des Nervensystems von großer Bedeutung sind. Zwar kommt das APP auch im Golgi-Apparat vor, BACE1 hat jedoch eine viel größere Affinität zum Neuregulin, sodass eine BACE1-Hemmung hier mit Blick auf das APP unnötig ist und mit Blick auf das Neuregulin sogar schädlich wäre. Nun bleibt abzuwarten, ob ein Pharmahersteller Interesse hat, die besagte Substanz klinisch zu prüfen. |

Quelle

Ben Halima S, et al. Specific Inhibition of β-Secretase Processing of the Alzheimer Disease Amyloid Precursor Protein. Cell Rep 2016;14:2127–2141

DAZ 2016, Nr. 20, S. 6, 19.05.2016

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