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Rezeptur

Nicht einfach nur angedickt

Makromolekulare organische Verbindungen zur Viskositätserhöhung

Von Cornelia Bruns | Ihre Zweckbestimmung variiert von der Viskositätserhöhung flüssiger Zubereitungen über die Bildung von halbfesten Zubereitungen bis zum Einsatz als Bindemittel und begründet ihre Bedeutung bei der Herstellung von Arzneimitteln sowie einer Vielzahl von Medizinprodukten, Kosmetika und Lebensmitteln: Suspensionsstabilisatoren, Verdickungsmittel und Gelbildner. Insbesondere die makromolekularen Verbindungen werden häufiger in Rezepturen verarbeitet und sind für bestimmte Arzneiformen und die Therapiesicherheit unentbehrlich.

Lösungen, Suspensionen und Emulsionen

Flüssige Zubereitungen, z. B. zum Einnehmen, zur Anwendung in der Mundhöhle oder zur kutanen Anwendung, können gemäß Europäischem Arzneibuch viskositätserhöhende Zusätze enthalten [1]. Von besonderem Interesse sind vor allem Suspensionen und Lösungen zum Einnehmen für Kinder, geriatrische Patienten oder Patienten mit Problemen beim Schlucken. In Lösungen tragen viskositätserhöhende Hilfsstoffe unter anderem zur Verbesserung der Kontaktzeit, zur Vermeidung von missbräuchlicher Anwendung oder zur Maskierung des Geschmacks in der Zubereitung bei. In Suspensionen und Emulsionen kann durch Stabilisatoren und Verdickungsmittel die Viskosität der äußeren Phase erhöht und die Bildung von nicht oder nur schwer dispergierbaren Sedimenten oder die irreversible Aufrahmung verringert werden. Daneben tragen einige Verbindungen zur Stabilisierung durch ihre Grenzflächenaktivität bei. Neben dem Einsatz von Wirkstoffen mit geringer Teilchengröße kann eine Suspension oder Emulsion damit so konzipiert werden, dass nach dem Aufschütteln eine ausreichend stabile Zubereitung entsteht, aus der die verordnete Dosis gleichbleibend entnommen werden kann. Bei der Auswahl der eingesetzten Verbindungen muss sichergestellt sein, dass keine Inkompatibilitäten mit den sonstigen Bestandteilen auftreten können sowie Fließfähigkeit und, bei Zubereitungen zum Einnehmen oder zur Anwendung in der Mundhöhle, der Geschmack nicht negativ beeinflusst werden.

Hydrogele und Cremes

Bei den halbfesten Zubereitungen zur kutanen Anwendung gestattet das Europäische Arzneibuch ebenfalls den Zusatz von (Suspensions-)Stabilisatoren und Verdickungsmitteln. Makromolekulare Hilfsstoffe wie Xanthangummi tragen in Cremes häufig zur Phasenstabilisierung [2] bei, während in den Rezepturvorschriften von hydrophilen Gelen hauptsächlich Cellulosederivate und Carbomere eingesetzt werden. Bei den Celluloseethern entstehen in Abhängigkeit vom Polymerisationsgrad und der eingesetzten Konzentration unterschiedliche Gelfestigkeiten. Im Prinzip ist es dadurch möglich, verschiedene Typen innerhalb einer Verbindungsklasse untereinander auszutauschen [3]. Der Einsatz eines anderen anstelle des in einer Rezeptur angegebenen Celluloseethers gestaltet sich dagegen schwieriger. Im Fall eines Lieferengpasses müsste zunächst die erforderliche Konzentration des Gelbildners, die Kompatibilität mit dem Wirkstoff und den übrigen Bestandteilen sowie die richtige Herstellungsmethode erarbeitet werden, um ein Arzneimittel mit einwandfreier Qualität herstellen zu können. Der Kasten „Allgemeine Hinweise – halbfeste Dermatika“ zeigt die verschiedenen Möglichkeiten zur Verarbeitung von makromolekularen Verbindungen bei der Herstellung von halbfesten Arzneiformen.

Allgemeine Hinweise – halbfeste Dermatika

  • Aufstreuen des Gelbildners auf die Flüssigkeitsober­fläche unter so starkem Rühren, dass die Partikel ohne Klumpenbildung dispergiert werden
  • Anreiben des Gelbildners mit einer hydrophilen Flüssigkeit, die nicht oder nur zu geringer Quellung führt, aber die Dispersion in Wasser erleichtert
  • Trockenverreibung des Gelbildners mit einem in großer Menge enthaltenem festen Rezepturbestandteil, der die Dispersion erleichtert und deren Verklebung verhindert
  • Einrühren des Gelbildners in sehr heißes Wasser zur raschen Dispersion (nur bei einigen Cellulosen möglich)

[Auszug DAC/NRF]

Beispielhaft für die Vielzahl der zur Verfügung stehenden Stoffe (Tab. 1) werden in diesem Artikel fünf makromolekulare Verbindungen vorgestellt, die in der Apothekenrezeptur vorkommen können.

Tab. 1: Auswahl makromolekularer Suspensionsstabilisatoren und Verdickungsmittel
makromolekulare Verbindung
Verwendungszweck
arabisches Gummi
Emulsionsstabilisator, Gelbildner, Suspensionsstabilisator, Tablettenbindemittel
Carmellose-Natrium
Bindemittel, Filmbildner, Gelbildner, Retardierungsmittel für Tabletten, Verdickungsmittel
Carrageen
Filmbildner, Gelbildner, Matrixbildner, Suspensionsstabilisator, Verdickungsmittel
Carbomer
Bindemittel, Emulsionsstabilisator, Gelbildner, Suspensionsstabilisator, Verdickungsmittel
Hydroxyethylcellulose
Filmbildner, Gelbildner, Suspensionsstabilisator, Verdickungsmittel
Hypromellose
Bindemittel, Emulsionsstabilisator, Filmbildner, Gelbildner, Suspensionsstabilisator, Verdickungsmittel
Methylcellulose
Bindemittel, Filmbildner, Gelbildner, Suspensionsstabilisator, Verdickungsmittel
Tragant
Bindemittel, Gelbildner, Suspensionsstabilisator, Verdickungsmittel
vorverkleisterte Stärke
Bindemittel, Füllmittel
Xanthangummi
Emulsionsstabilisator, Suspensionsstabilisator, Verdickungsmittel

Carmellose-Natrium: Bindemittel, Gelbildner, Verdickungsmittel

Diese makromolekulare Verbindung mit anionischem Charakter kann nicht nur zur Viskositätserhöhung von Zubereitungen auf wässriger Basis, sondern als halbsynthetisches Polymer vor allem als Binde- und Sprengmittel in der Tablettierung und Granulierung eingesetzt werden. Als Natriumsalz eines Celluloseethers ist das weiße Pulver sowohl in kaltem als auch warmem Wasser dispergierbar. Dadurch entstehen kolloidale Lösungen oder in Abhängigkeit von der Konzentration und dem Substitutionsgrad Gele [3]. Entsprechend kann die Herstellungstechnik – aufstreuen oder anreiben – variieren. Zur Herstellung von stabilen viskosen Lösungen, ist auf den geeigneten pH-Bereich zwischen 3 und 10 sowie auf eine zügige Dispergierung zu achten, da ansonsten schnell Klumpen entstehen können [3]. Im Gegensatz dazu empfehlen bekannte Lehrbücher für die Gelherstellung, das Pulver mit einem in der Rezeptur enthaltenen Feuchthaltemittel (z. B. Propylenglykol oder Glycerol) anzureiben und dann das Wasser sukzessive hinzuzufügen [4]. Mit entsprechenden technischen Hilfsmitteln zur gleichmäßigen Dispergierung (kleineren Rührwerken, Dispergier­geräten oder automatischen Mischsystemen) können aber auch ohne Anreiben größere Mengen in eine wässrige Lösung eingearbeitet werden. Die eingesetzten hohen Scher_geschwindigkeiten unterstützen eine gleichmäßige Verteilung und Benetzung und vermeiden die unerwünschte Klumpenbildung, wobei der Lufteintrag in die Zubereitung begrenzt werden sollte.

Mit kationischen Arznei– und Hilfsstoffen können theoretisch Inkompatibilitäten auftreten, allerdings werden in der Praxis wie bei der viskosen Morphinhydrochlorid-Lösung NRF 2.4. durchaus stabile Lösungen hergestellt (siehe Tabelle 2). Neben dem Effekt der Viskositätserhöhung und gegebenenfalls besserer Dosierbarkeit soll hier durch den Einsatz von Carmellose-Natrium zusätzlich der bittere Geschmack des Morphinhydro­chlorids abgemildert werden [5]. Die Verwendung unter derartigen Voraussetzungen dürfte jedoch standardisierten Rezepturen vorbehalten sein.

Tab. 2: Übersicht über wichtige technologische Parameter der gängigsten Suspensionsstabilisatoren [1, 2, 3, 4, 5, 6]
makro­molekulare ­Verbindung
Verwendungszweck
Typ
übliche Einsatz­konzentrationen
Darreichungs-formen (Verwendungsbeispiele)
pH-Bereiche
mögliche Konservierungsmittel (Auswahl nach Darreichungsform)
Inkompatibilitäten
Beispiele
Carmellose-Natrium
Bindemittel, Filmbildner, Gelbildner, Retardierungsmittel für Tabletten, Verdickungsmittel
anionisch
0,1 bis 5%
Gele, Cremes, Suspensionen, ­Lösungen
3 bis 10
Kaliumsorbat,
Natriumbenzoat
Parabene, Sorbinsäure
kationische Substanzen, Oxidationsmittel,
diverse basische Arzneistoffe, stärkere Säuren
Carmellose-Natrium-Gel DAB,
viskose Morphinhydro­chlorid-Lösung 2 mg/ml; 20 mg/ml (NRF 2.4.)
Hydroxy-ethyl-cellulose
Filmbildner, Gelbildner, Suspensionsstabilisator, Verdickungsmittel
nicht­ionisch
in Abhängigkeit von der Nominal­viskosität 0,5 bis 8%
Suspensionen, Gele, Lösungen
2 bis 12
Benzalkoniumchlorid
Benzoesäure,
Kalium­sorbat,
Natrium­benzoat,
(Parabene),
Sorbinsäure
einige kationische Sub­stanzen, Phenole, Bitumino­sulfonate
Hydroxyethylcellulosegel DAB,
hydrophiles Diltiazemhydrochlorid-Rektalgel 2% (NRF 5.6.),
viskoses Natriumchlorid-­Nasenspray 0,9%/1,5% und Viskose Natriumchlorid-­Nasentropfen 0,9%/1,5% (NRF 8.3.)
Tragant
Bindemittel, Gelbildner, Suspensionsstabilisator, Verdickungsmittel
anionisch
0,6 bis 2%
Suspensionen, Cremes, Gele
4 bis 8
Benzoesäure,
Kalium­sorbat, Natriumbenzoat, Parabene,
Sorbinsäure
starke Säuren, ggf. Reduktion der Effektivität von Benzalkoniumchlorid, Chlorbutanol, Methyl-4-hydroxybenzoat
Hydrochlorothiazid-Saft 2 mg/ml (NRF 26.4.),
Naproxen-Saft 5% (m/V) (NRF 2.5.)
Xanthangummi
Emulsionsstabilisator, Suspensionsstabilisator, Verdickungsmittel
anionisch
0,05 bis 5%
Suspensionen, Cremes, Lösungen, Gele
1 bis 11
Benzyl­alkohol
Kalium­sorbat,
Natrium­benzoat, Parabene
kationische Tenside, konzentrationsabhängig anionische und amphotere Tenside, Oxidationsmittel, Carmellose-Natrium, Amitriptylin, Verapamil
Xanthan Gum Solution (USP/NF 34),
Vehicle for Oral Solution, Sugar Free (USP/NF 34),
Vehicle for Oral Solution (USP/NF 34)

Hydroxyethylcellulose: Filmbildner, Gelbildner, Suspensionsstabilisator, Verdickungsmittel

Zur Charakterisierung der verschiedenen Hydroxyethylcellulosen, die zu den halbsynthetischen organischen Gelbildnern zählen, werden der Substitutionsgrad und die Viskosität herangezogen. Wässrige Lösungen von Hydroxyethylcellulosen sind in einem weiten pH-Bereich stabil, allerdings kann unterhalb von pH 5 Hydrolyse und damit Viskositätsminderung auftreten [3]. Aufgrund der guten Löslichkeit in kaltem und in warmem Wasser, der relativ guten Stabilität gegenüber höheren Salzkonzentrationen und der Verfügbarkeit unterschiedlicher Typen finden Hydroxyethylcellulosen häufig Verwendung in der Rezepturherstellung [6]. Zusätzlich ist die im Gegensatz zu z. B. Hypromellose fehlende Hitzekoagulation von Vorteil, insbesondere wenn für die Zubereitung eine Autoklavierung erforderlich sein sollte.

Ähnlich wie bei Carmellose-Natrium empfiehlt es sich für die Verwendung als viskositätserhöhenden Zusatz, die entsprechende Hydroxyethylcellulose auf den Ansatz aufzustreuen, zu dispergieren und anschließend quellen zu lassen. Bei Gelen muss in Abhängigkeit von der zugesetzten Konzentration und der jeweiligen Hydroxyethylcellulose die geeignete Herstellungstechnik ausgewählt werden. So wird in Lehrbüchern das Anreiben mit Ethanol oder, wie beim Hydroxyethylcellulosegel DAB, mit Glycerol und anschließender Wasserzufuhr beschrieben, während bei diversen standardisierten Rezepturen die Hydroxyethylcellulose wie bei der Herstellung von viskösen Lösungen durch Aufstreuen dispergiert und dann quellen gelassen wird [4, 5].

Tragant: Bindemittel, Gelbildner, Suspensionsstabilisator, Verdickungsmittel

Bei Kontakt mit Wasser quillt Tragant aufgrund seiner wasserunlöslichen Polysaccharide schnell und bildet konzentrationsabhängig viskose kolloidale Gele oder gelartige schleimige Flüssigkeiten [3]. Im Gegensatz zu anderen Gelbildnern sind Lösungen oder Gele mit Tragant nur in einem kleinen pH-Bereich von 4 bis 8 über einen längeren Zeitraum stabil. Unterhalb von pH-Werten von 4 und oberhalb von pH 6,5 verlieren die Zubereitungen bei längerer Lagerung an Viskosität [2]. Der Rohstoff stellt als wasserhaltige Polysaccharid-Droge einen guten Nährboden für Mikroorganismen dar, weswegen das Europäische Arzneibuch eine Prüfung auf mikrobielle Verunreinigungen fordert [6]. Der Kommentar zur Leitlinie „Herstellung und Prüfung der nicht zur parenteralen Anwendung bestimmten Rezeptur- und Defekturarzneimittel“ empfiehlt zusätzlich, dass „bei Ausgangsstoffen mit hohen mikrobiologischen Grenzwerten, z. B. Stärke, Tragant oder Talkum, die Keimzahlen im Prüfzertifikat zu bewerten sind und gegebenenfalls vor der Verarbeitung ein geeignetes Verfahren zur Verminderung der Keimzahl anzuwenden ist“, sodass die mikrobiologische Qualität der Zubereitung über den gesamten Zeitraum der Laufzeit gewährleistet ist. In Abhängigkeit vom pH-Wert können dafür unter anderem Sorbinsäure bzw., wie beim Hydrochlorothiazid-Saft 2 mg/ml NRF 26.4, Kaliumsorbat/Citronensäure verwendet werden, die zur Konservierung von Arzneimitteln für Kinder gut geeignet sind. Auch wenn aus mikrobiologischer Sicht Zubereitungen mit Tragant eher schwierig sind, so ist die Überdeckung von bitteren oder schlechten Geschmacksempfindungen durch die häufig unangenehm schmeckenden Wirkstoffe vorteilhaft.

Vorverkleisterte Stärke: Bindemittel, Füllmittel

Vorverkleisterte Stärke ist für die Rezepturherstellung in der Apotheke ein bislang eher unbekannter Rohstoff. Sie wird aus bestimmten Stärken durch Erhitzen der Stärkesuspension mit anschließender Trocknung hergestellt, wobei zwischen teilweise und komplett vorverkleisterter Stärke unterschieden wird [1]. Komplett vorverkleisterte Stärke hat den Vorteil, vollständig in kaltem Wasser löslich zu sein [3]. Bislang bekannt ist vornehmlich der Einsatz als Bindemittel bei der Granulierung und Tablettierung. Seit Kurzem wird vorverkleisterte Stärke auch in der kommerziell zu erwerbenden Grundlage SyrSpend® der Firma Fagron für perorale Suspension verarbeitet, da sie laut Anbieter aufgrund ihrer hohen Viskosität im Ruhezustand und der geringeren Viskosität beim Schütteln der resultierenden Zubereitung für die Suspendierung von Wirkstoffen äußerst gut geeignet sein soll. Neben den Rezepturvorschriften für diverse Wirkstoffe stellt der Anbieter zudem die erforderlichen physikalischen, chemischen und mikrobiologischen Stabilitätsdaten zur Verfügung [7]. Dennoch verbleibt die Verantwortung für die Plausibilität und Herstellung der Rezeptur, insbesondere in Hinblick auf die eingesetzten sonstigen Bestandteile und die Herstellungsbedingungen, beim Apotheker.

Xanthangummi: Emulsionsstabilisator, Suspensionsstabilisator, Verdickungsmittel

Das Polysaccharid wird biotechnologisch in einem aeroben Fermentationsprozess gewonnen und gehört zu den klassischen organischen Suspensionsstabilisatoren. Strukturell gesehen ist Xanthangummi ein Gemisch saurer Hetero­saccharide und deren Salze [6]. Aufgrund der guten Stabilität der wässrigen Lösungen in einem weiten pH-Bereich von 1 bis 11, seiner bei niedrigen Konzentrationen vergleichsweise hohen Viskosität und der hervorragenden Löslichkeit in Wasser eignet es sich gut für perorale Suspensionen oder Emulsionen zur kutanen Anwendung [2]. Trotz der offizinellen Monographie im europäischen Arzneibuch wird dieser interessante Suspensionsstabilisator in der Rezepturherstellung in Deutschland kaum verwendet. In der United States Pharmacopeia/National Formulary dagegen finden sich zwei Grundlagen für orale Lösungen bzw. orale Suspensionen mit Xanthangummi. Letztere ähnelt in ihrer Zusammensetzung der industriell hergestellten Suspensionsgrundlage Ora Plus® von Paddocks Laboratories. In der pharmazeutischen Industrie wird Xanthangummi gern in Trockensäften wegen seiner schnellen Auflösbarkeit [4] sowie in Kosmetika und in Medizinprodukten zur Basispflege der Haut eingesetzt.

Einsatz in der Apothekenpraxis

Die Verwendung von Supensionsstabilisatoren, Verdickungsmitteln und Gelbildnern in neuen Rezepturen erfordert genaue Recherche und praktische Erfahrung in der Auswahl der geeigneten Zusammensetzung, um unter anderem ungeeignete Konservierungsmittel, Schäden durch verlängerte Kontaktzeiten, z. B. bei Augengelen, Verlust der Viskosität und inhomogene Wirkstoffverteilung zu vermeiden und die für die Zubereitung erforderlichen rheologischen Eigenschaften zu erhalten. Es empfiehlt sich daher, Hinweise und Erfahrungen für die Verarbeitung zunächst anhand standardisierter Vorschriften individuell zu erlangen und damit den Aufwand an zeitintensiven Recherchen, Probe­ansätzen und Stabilitätsprüfungen zu minimieren. |

Literatur

[1] Europäisches Arzneibuch 8.0–8.4. Amtliche deutsche Ausgabe. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart, 2015

[2] Fiedler H. Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete. Aulendorf: Editio Cantor Verlag 1996

[3] Schmidt PC. Pharmazeutische Hilfsstoffe. Eschborn, Pharmazeutischer Verlag GmbH, 2013

[4] Fahr A, Voigt R. Pharmazeutische Technologie. 12. Auflage, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart, 2015

[5] DAC/NRF-Kommission, ABDA – Bundesvereinigung Deutscher Apothekerverbände. Deutscher Arzneimittel-Codex®/Neues Rezeptur-Formularium® (DAC/NRF), Loseblattwerk in sechs Ordnern, Eschborn, Pharmazeutischer Verlag GmbH, 2013

[6] Bracher F, Heisig P, Langguth P. Arzneibuch-Kommentar. Loseblattwerk, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart, 2014

[7] https://de.fagron.com/de/knowledge/compounding-matters/formulas

Autorin

Cornelia Bruns ist Apothekerin für Klinische Pharmazie. Seit 1995 in der Zentralapotheke im Klinikum Bremen-Mitte gGmbH Gesundheit Nord Klinikverbund Bremen als Apothekerin tätig. Tätigkeitsbereich ist die Herstellung steriler und unsteriler Arzneimittel. Mitglied in der NRF-Kommission, stellvertretendes Mitglied der DAB-Kommission. Kein Interessenkonflikt.

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