Arzneimittel und Therapie

Gelb ist nicht gleich gelb

Neue Vorgaben sollen vor Pyrrolizidinalkaloid-Verunreinigungen in Arzneimitteln schützen

Die Verunreinigung pflanzlicher Arzneimittel mit Pyrrolizidinalkaloiden ist ein nicht zu unterschätzendes Problem. Pharmazeutische Unternehmer haben in der Vergangenheit schon in Eigenregie mit dem „Code of Practice“ Maßnahmen zur Minimierung dieses Risikos ergriffen. Zum 1. März 2016 hat nun das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) verbindlich festgeschrieben, wie zu verfahren ist.

Wer in den kommenden Monaten die deutschen Autobahnen befährt, dem wird auffallen, wie sich vielerorts diese sonst unauffälligen Trennstreifen in der Fahrbahnmitte fast bis in den Dezember hinein in prächtig gelbblühende Begrenzungen wandeln. Diese gelbe Pracht, über die der ein oder andere durchaus ins Schwärmen gerät, hat aber eine Kehrseite. Und diese kreiert ein handfestes Problem: die unkontrollierte Ausbreitung des Schmalblättrigen Kreuzkrauts (Senecio inaequidens) und verwandter Spezies (Abb.). Als Pharmazeuten wissen wir, dass diese Pflanzen die hochtoxischen Pyrrolizidinalkaloide (PA) produzieren. Sie bringen Landwirte zur Verzweiflung, die ihre Weiden regelmäßig nach diesen Pflanzen absuchen, um zu verhindern, dass ihr Kuhbestand die Kräuter verzehrt, wodurch bestenfalls nur die Milch kontaminiert werden könnte. Es gibt aber auch Berichte, dass Weidetiere an einer PA-Vergiftung verendet sind. Weiter blickende Experten sehen darüber hinaus auch Gefahren für den Getreide- und Gemüseanbau, denn auch vor den gepflegten Produktionsflächen in der Landwirtschaft machen die sich aggressiv verbreitenden Kreuzkrautgewächse nicht halt.

Fotos: Ilse Zündorf

Abb.: Kontaminationsgefahr mit katastrophalen Folgen: Hypericum perforatum (Fam. Hypericaceae, links) mit einem Kreuzkraut, hier Senecio jacobaea (Fam. Asteraceae).

Besonders problematisch wird es, wenn Arznei- und Beikräuter leicht verwechselt werden können, wie es bei Johanniskraut und Kreuzkraut der Fall ist. Gerade Drogenmaterial aus Wildsammlung ist hier besonders gefährdet, aber auch der Anbau von Arzneipflanzen ist vor derartigen Beikräutern nicht absolut geschützt.

Unternehmer und BfArM haben Maßnahmen ergriffen

Wie groß dieses Problem ist, zeigen einmal mehr die Aktivitäten der pharmazeutischen Unternehmer und der Überwachungsbehörden. In einer Pressemitteilung des BfArM vom 1. März 2016 werden neue Vorgaben für Hersteller von Phytopharmaka hinsichtlich einer Kontaminationsmöglichkeit mit Pyrrolizidinalkaloiden aus „Beikräutern“ und entsprechende analytische Kontrollmaßnahmen bekannt gegeben (s. Kasten). Darin heißt es: „Aktuelle analytische Messungen haben gezeigt, dass auch in pflanzlichen Stoffen Pyrrolizidinalkaloide nachgewiesen wurden, bei denen die Synthese dieser Inhaltsstoffe bisher nicht bekannt war. Aus weitergehenden Untersuchungen konnte geschlossen werden, dass der PA-Gehalt wahrscheinlich auf sogenannte Beikräuter zurückzuführen ist, die bei der Ernte als Verunreinigungen in die jeweiligen Chargen gelangen. Da unter Umständen der PA-Gehalt aus einer Verunreinigung mit sehr wenigen Pflanzen resultieren kann, sollte die Kontrolle nicht allein mit Maßnahmen aus dem Bereich der „Good Agricultural and Collection Practice“ sichergestellt werden.“

Analytische Kontrollmaßnahmen

Das BfarM hat verfügt, dass pharmazeutische Hersteller ab dem 1. März 2016 definieren müssen, welcher der drei folgenden Kategorien das Produkt zuzuordnen ist. Danach richtet sich der Umfang der analytischen Prüfungen.

A = Sehr geringe oder keine Kontaminationsproblematik

Aufgrund vorliegender Daten kann nachvollziehbar belegt werden, dass in der Regel der Gehalt an Pyrrolizidinalkaloiden im Fertigarzneimittel ≤ 0,1 μg Pyrrolizidinalkaloide bezogen auf die Tagesdosis ist. Die Einordnung in diese Kategorie ist akzeptabel, wenn der Wert bei 90% der untersuchten Proben diesen Grenzwert unterschreitet und keine Probe über einem Wert von 0,35 μg Pyrrolizidinalkaloide bezogen auf die Tagesdosis liegt.

Für diese Kategorie ist lediglich eine Stichprobenprüfung erforderlich. Der spezifische Umfang ist aus den vorliegenden Daten abzuleiten.

B = Geringe Kontaminationsproblematik

Aufgrund vorliegender Daten kann nachvollziehbar belegt werden, dass in der Regel der Gehalt an Pyrrolizidinalkaloiden im Fertigarzneimittel ≤ 0,35 μg Pyrrolizidinalkaloide bezogen auf die Tagesdosis ist. Die Einordnung in diese Kategorie ist akzeptabel, wenn der Wert bei 90% der untersuchten Proben diesen Grenzwert unterschreitet und keine Probe über einem Wert von 1,0 μg Pyrrolizidinalkaloide bezogen auf die Tagesdosis liegt.

Für diese Kategorie ist eine eng­maschigere Stichprobenprüfung erforderlich. Der spezifische Umfang ist aus den vorliegenden Daten abzuleiten.

C = Relevante Kontaminationsproblematik

Liegen keine Daten vor oder ist aufgrund vorliegender Daten eine Zuordnung zu den Kategorien A oder B nicht möglich, so ist eine Routineprüfung in die Freigabespezifikation aufzunehmen, die einen oberen Grenzwert von 1,0 μg Pyrrolizidinalkaloiden bezogen auf die Tagesdosis festlegt.

Diese neuen, durch das BfArM angeregten Regelungen sollen gewährleisten, dass in einer Tagesdosis des Phytopharmakons ≤ 0,1 µg Pyrrolizidinalkaloide enthalten sind. Es ist leicht zu kalkulieren, dass nur wenige irrtümlich mit eingesammelte Exemplare aus der Gattung der Kreuzkräuter, zu der weltweit 1000 bis 3000 Arten gehören, eine ganze Drogenpartie für die Extraktherstellung unbrauchbar machen.

Fast zeitgleich publizierten auch die beiden großen Industrieverbände Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie e. V. (BPI) und Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e. V. (BAH) eine gemeinsame Erklärung, die ebenfalls die Pyrrolizidinalkaloid-Problematik und den verantwortungsvollen Umgang mit diesem Problem zum Inhalt hat.

Entsprechend betonen die pharmazeutischen Unternehmer der in der Tabelle auf S. 32 gelisteten Präparate, dass man sich der Pyrrolizidinalkaloid-Problematik bewusst ist und die Maßnahmen zur Risikominimierung des BfArM einhält. Zudem wird sich auf den von der Industrie erarbeiteten Code of Practice berufen, der laut der Firma Schwabe zwei wesentliche Maßnahmen vorsieht: ein risikobasiertes engmaschiges Monitoring sowie Maßnahmen über die gesamte Prozesskette vom Saatgut bis zur Wirkstoffproduktion. |

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