Prisma

Den Hunger-Schalter ausknipsen

Defekt am Leptin-Signalweg beheben

cae | Das intrazelluläre Enzym ­Histon-Deacetylase 5 spielt eine wesentliche Rolle bei der neuronalen Regulation von Hunger und Sättigungsgefühl im Hypothalamus. ­Insofern kommt es als Ansatz für die Adipositas-Therapie in Betracht.
Foto: Helmholtz Zentrum München

Schnitt durch den Hypothalamus mit dem flüssigkeitsgefüllten 3. Ventrikel in der Mitte. Die rot ­markierte HDAC5 verweist auf Nervenzellen. Die Astrozyten (Stütz­gewebe) sind grün markiert.

Verschiedene Neuronen im Nucleus ­arcuatus (syn. N. infundibularis) des Hypothalamus steuern den Appetit: So synthetisieren die POMC-Neuronen das Proopiomelanocortin (POMC), eine Vorstufe des anorexigenen (Sättigungsgefühl erzeugenden) Hormons Melanocortin, und AgRP-Neuronen synthetisieren das orexigene (hungrig machende) Agouti-related-Protein (AgRP). Diese Neuronen werden in ihren Aktivitäten durch das im Fett­gewebe synthetisierte Hormon Leptin quantitativ beeinflusst: je mehr Leptin, desto weniger Hunger (Leptin-Signalweg). Viele Fälle von Adipositas be­ruhen auf einer Unterbrechung dieses Signalwegs (Leptinresistenz).

Die Arbeitsgruppe des Diabetologen Matthias Tschöp am Helmholtz Zentrum München hat durch Versuche an Mäusen und Ratten festgestellt, dass ein Knockout der Histon-Deacetylase 5 (HDAC5) in den Neuronen des N. ar­cuatus die Tiere adipös werden lässt. Ursache dafür war die Hemmung der POMC-Synthese, die wiederum auf ­einen Mangel an aktivem Transkriptionsfaktor STAT3 im Zytosol und im Zellkern zurückzuführen war (STAT = Signal Transducers and Activators of Transcription). STAT3 befindet sich im Ruhezustand, wenn es acetyliert ist; es wird speziell durch die HDAC5 deacetyliert und aktiviert.

Nachdem im Oktober 2015 erstmals ein HDAC-Hemmer als Arzneimittel zugelassen worden ist (Panobinostat, Farydak®, zur Therapie des multiplen Myeloms), könnte dereinst ein HDAC5-Aktivator als Antiadipositum zum Einsatz kommen. |

Quelle

Kabra DG, et al. Hypothalamic leptin action is mediated by histone deacetylase 5. Nat Commun 2016;7:10782

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