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Arzneimittelrecht

Behördliche Überwachung

Welche Behörden sind für die Arzneimittelüberwachung zuständig?

Alle Betriebe und Einrichtungen, in denen Arzneimittel hergestellt, geprüft, gelagert, verpackt oder in den Verkehr gebracht werden oder in denen sonst mit ihnen gehandelt wird, werden regelmäßig von Behörden des Bundes und der Länder überwacht. Sie führen Inspektionen durch und ergreifen Maßnahmen, wenn sie Verstöße gegen die Vorschriften feststellen.

Von Helga Blasius

Wichtige nationale Rechtsvorschriften im Bereich zuständige Behörden und Überwachung sind in Tabelle 1 zusammengestellt. Das Arzneimittelgesetz verwendet die Begriffe „zuständige Bundesoberbehörde“ und „zuständige Behörde“. Was ist hiermit gemeint? Die zuständigen Bundesoberbehörden sowie weitere für Arzneimittel maßgebliche Institutionen des Bundes werden in Tabelle 2 kurz vorgestellt.

Tab. 1: Nationale Rechtsvorschriften im Bereich ­zuständige Behörden und Überwachung
AMG: Elfter Abschnitt, Überwachung
§ 64 Durchführung der Überwachung
§ 65 Probenahme
§ 66 Duldungs- und Mitwirkungspflicht
§ 67 Allgemeine Anzeigepflicht
§ 67a Datenbankgestütztes Informationssystem
§ 68 Mitteilungs- und Unterrichtungspflichten
§ 69 Maßnahmen der zuständigen Behörden
AMG: Fünfzehnter Abschnitt, Bestimmung der zuständigen Bundesoberbehörden und sonstige Bestimmungen
§ 77 Zuständige Bundesoberbehörde
§ 77a Unabhängigkeit und Transparenz
§ 82 Allgemeine Verwaltungsvorschriften
Allgemeine Verwaltungsvorschrift zur Durchführung des Arzneimittelgesetzes (AMGVwV)
Allgemeine Verwaltungsvorschrift GLP (ChemVwV-GLP)
Verwaltungsverfahrensgesetz (VwVfG)
Tab. 2: Wichtige Behörden und Institutionen im Arzneimittelbereich
Name und Sitz der Institution Zuständigkeit
Zuständige Bundesoberbehörden (§ 77 AMG)
Bundesinstitut für Arzneimittel und ­Medizinprodukte (BfArM), Bonnwww.bfarm.de Alle Humanarzneimittel, es sei denn, das PEI oder das BVL ist zuständig
Paul-Ehrlich-Institut (PEI), Langenwww.pei.de Sera, Impfstoffe, Blutzubereitungen, Knochenmarkzubereitungen, Gewebezubereitungen, Gewebe, Allergene, Arzneimittel für neuartige Therapien, xenogene Arzneimittel und gentechnisch hergestellte Blutbestandteile
Bundesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit (BVL), Braunschweigwww.bvl.bund.de Tierarzneimittel
Weitere Institutionen des Bundes
Bundesinstitut für Risikobewertung (BfR), Berlinwww.bfr.bund.de gesundheitliche Bewertung der biologischen und stofflich-chemischen Sicherheit von Lebensmitteln sowie der Sicherheit von Stoffen (Chemikalien, Pflanzenschutzmitteln, Bioziden) und ausgewählten Produkten (u. a. Kosmetika), Risikobewertung von gentechnisch veränderten Organismen in Lebensmitteln usw., GLP-Bundesstelle
Robert Koch-Institut (RKI), Berlinwww.rki.de Erkennung, Verhütung und Bekämpfung von Krankheiten, insbesondere Infektionskrankheiten
Deutsches Institut für medizinische Dokumentation und Information (DIMDI), Kölnwww.dimdi.de Informationssystem über Arzneimittel und Medizinprodukte, Zugang zu wissenschaftlichen Datenbanken (u. a. AMIS, ABDATA, medline)

Aufgaben der Bundesoberbehörden

Der Schwerpunkt der Bundesoberbehörden beim Vollzug arzneimittelrechtlicher Vorschriften liegt auf der präven­tiven Marktkontrolle (das heißt bis zur Erteilung der Ge­nehmigung für das Inverkehrbringen) und der Pharmakovigilanz. Zu den Aufgaben gehören unter anderem:

  • Zulassung und Registrierung von Arzneimitteln,
  • Erfassung und Auswertung von Arzneimittelrisiken und Koordinierung der nach dem AMG zu ergreifenden Maßnahmen,
  • Entscheidungen über die Zulassungspflicht oder Genehmigungspflicht klinischer Prüfungen (auf Antrag der Landesbehörden),
  • Genehmigung klinischer Prüfungen,
  • staatliche Chargenprüfung bei Sera, Impfstoffen, Allergenen (PEI).

Aufgaben der zuständigen Behörden

Mit dem Begriff „zuständige Behörden“ sind die Landesbehörden gemeint. Die Zuständigkeiten sind in den Bundesländern je nach Landesrecht unterschiedlich geregelt. Im Wesentlichen sind dies die Regierungspräsidien und Landesämter mit Zuständigkeiten für den Gesundheitsschutz. Welche Behörde in welchem Bundesland welche Aufgaben wahrnimmt, ist dem „Verzeichnis der für den Vollzug des Arzneimittelgesetzes zuständigen Behörden, Stellen und Sachverständigen“ auf der Website des Bundesgesundheitsministeriums zu entnehmen.

Der Schwerpunkt der zuständigen Behörden beim Vollzug des AMG liegt auf der „Nachmarktkontrolle“, d. h. sämtlichen Vorgängen im Zusammenhang mit der Produktion und Vermarktung der von einer Zulassungsbehörde (BfArM, PEI oder BVL) zugelassenen „Arzneimittel-Modelle“. Ihre Aufgaben erstrecken sich für Humanarzneimittel auf folgende Bereiche:

  • Erlaubnisse, Bescheinigungen, Anerkennungen:– Herstellungserlaubnisse,– Einfuhrerlaubnisse,– GMP-, WHO-, MRA-Zertifikate (s. u.),– Großhandels- und Apothekenbetriebserlaubnisse,– Erlaubnisse im Bereich Gewebe/Gewebezubereitungen,– Anerkennung als Pharmaberater.
  • Inspektionen und Überwachung:– Hersteller,– Großhändler, Arzneimittelvermittler,– Öffentliche Apotheken,– sonstiger Einzelhandel mit Arzneimitteln (z. B. Drogerien, Reformhäuser, Supermärkte),– Klinische Prüfungen,– Arzneimittelwerbung,– Maßnahmen und Sanktionen bei Verstößen.

Koordinierung durch die ZLG

Eine wichtige Koordinierungsfunktion hat die Zentralstelle der Länder für Gesundheitsschutz (ZLG) mit Sitz in Bonn. Im Arzneimittelbereich kümmert sie sich um die Einheitlichkeit der Überwachung, koordiniert länderübergreifende Maßnahmen und Inspektionen im zentralen Zulassungs­verfahren und tauscht Informationen mit europäischen und internationalen Überwachungseinrichtungen aus. Außerdem koordiniert sie die Aktivitäten der Arzneimittelunter­suchungsstellen der Länder. Die Website der ZLG bietet eine Fülle von Informationen rund um die Arzneimittelüber­wachung.

Allgemeine Anzeigepflicht

Das Spektrum der Betriebe und Einrichtungen, die von Überwachungsmaßnahmen erfasst sind, ist sehr groß. Hierzu zählen nicht nur Pharmafirmen, Großhändler und Apotheken, an die man klassischerweise denken würde, sondern z. B. auch Auftragshersteller und Forscher, Prüfstellen für klinische Studien und Supermärkte, soweit sie Arzneimittel im Sortiment haben. Auch Betriebe und Einrichtungen für Wirkstoffe oder Hilfsstoffe fallen unter bestimmten Voraussetzungen darunter. Um alle möglichst lückenlos zu erfassen, muss die Aufnahme solcher Tätigkeiten der zuständigen Landesbehörde, bei der klinischen Prüfung der Bundesoberbehörde, angezeigt werden. So kann keiner durch die Maschen des Gesetzes fallen.

So werden alle gleich behandelt

Die für die Behörden maßgeblichen Vorschriften sind die Allgemeine Verwaltungsvorschrift zur Durchführung des Arzneimittelgesetzes (AMGVwV, § 82 AMG) und die Allgemeine Verwaltungsvorschrift GLP. Deren Inhalte sind allerdings recht allgemein gehalten und wären in der Praxis keineswegs ausreichend, um ein bundesweit einheitliches Handeln zu gewährleisten. Ein wichtiges Instrument hierzu ist das Qualitätssystem der Länder mit dem umfangreichen Qualitätssicherungshandbuch (QSH). Es berücksichtigt auch internationale Standards, denn Deutschland und die anderen Mitgliedstaaten der EU müssen im Zuge der Globalisierung zunehmend eine gleichwertige Vorgehensweise in Fragen der Arzneimittel­überwachung sicherstellen. Bei der GLP-Überwachung wird konkret auf entsprechende OECD-Dokumente zur Guten Laborpraxis Bezug genommen (siehe Website des BfR in Tab. 2).

Wie oft kommen die Überwachungsbeamten?

Laut Arzneimittelgesetz sollen Inspektionen unter Berücksichtigung möglicher Risiken in angemessenen Zeitabständen und in angemessenem Umfang, erforderlichenfalls auch unangemeldet, vorgenommen werden (§ 64 Abs. 3 AMG). Betriebe und Einrichtungen, die eine Herstellungs- oder Einfuhrerlaubnis brauchen, sollen in der Regel alle zwei Jahre inspiziert werden (§ 64 Abs. 3a AMG). Außerdem gibt es bei möglichen Risiken anlassbezogene Inspektionen. Die Inspektionen werden in der Regel von einem Team von Beamten und ggf. zusätzlichen Sachverständigen durchgeführt, die hierzu qualifiziert sein müssen.

Arten von Inspektionen

Inspektionen können auf unterschiedliche Schwerpunkte ausgerichtet sein (Tab. 3). Bevor die Behörden eine Herstellungs- oder Einfuhrerlaubnis erteilen, überzeugen sie sich durch eine Abnahmebesichtigung davon, dass die Räume und Einrichtungen einer Betriebsstätte für die beabsichtigte Tätigkeit geeignet sind.

GMP-Inspektionen beziehen sich auf die Einhaltung der Grundregeln für gute Herstellungspraxis, im Wesentlichen auf der Basis des EU-GMP-Leitfadens und der Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung. Sie können produkt- oder verfahrensbezogen angelegt sein.

Bei GCP-Inspektionen überprüfen die Behörden alle Dokumente, Aufzeichnungen, Vorgänge, räumlichen und organisatorischen Gegebenheiten rund um eine klinische Studie. Dies kann auch schon geschehen, bevor die Studie genehmigt wird (pre-study-inspection).

Die Überwachung der Guten Laborpraxis (GLP) bei pharmakologisch-toxikologischen Untersuchungen ist nicht im AMG, sondern im Chemikaliengesetz fixiert (§§ 19a – 19d ChemG). Zuständig für die nationale und internationale Koordinierung und Harmonisierung GLP-relevanter Fragen ist die GLP-Bundesstelle im Bundesamt für Risikobewertung (BfR; Tab. 2). Sie überwacht bestimmte GLP-Prüfeinrichtungen im In- und Ausland. Auf der Ebene der Bundesländer sind ansonsten die Landesbehörden für die Kontrolle der GLP und die Erteilung von GLP-Bescheinigungen zuständig.

GxP-Inspektionen umfassen mehrere Bereiche.

Tab. 3: Arten von Inspektionen
Abnahmebesichtigung
Vor oder nach der Zulassung (pre oder post approval)
GMP, GCP, GLP, GxP
GDP (Good Distribution Practice) bei Großhändlern
Pharmakovigilanz
Re-Inspektion zur Verifizierung der Durchführung von Korrekturmaßnahmen
Drittlandinspektion außerhalb EU/EWR
Nicht verwechseln
Inspektion: behördliche Überwachung
Selbstinspektion: Kontrolle der Einhaltung des hausinternen Qualitätsmanagementsystems durch die Firma selbst
Audit: Kontrolle von Dritten, z. B. Lohnherstellern, Auftragsprüfern, Auftragsforschungsinstituten, denen z. B. GMP- oder GCP-pflichtige Vorgänge übertragen wurden, durch Auditoren des Auftraggebers

Wie läuft eine Inspektion ab?

Allgemeine GMP-Inspektionen werden in der Regel vorher angekündigt. Im Falle von Beschwerden und Beanstandungen darf die Behörde auch unangemeldet erscheinen, aber immer nur während der üblichen Geschäftszeiten. Nach einer Eröffnungsbesprechung folgen die Begehung der Betriebsanlagen und die Überprüfung der relevanten Unterlagen. Dabei dürfen die Überwachungsbeamten außer den Betriebsräumen auch Wohnräume inspizieren, wenn dort berufliche oder geschäftliche Tätigkeiten ausgeführt werden und wenn dies zur Verhütung dringender Gefahren für die öffentliche Sicherheit und Ordnung notwendig erscheint. Sie dürfen von relevanten betriebsinternen Unterlagen Fotokopien anfertigen und über alle überwachungsfähigen betrieblichen Vorgänge Auskünfte verlangen. Der Firmeninhaber und die verantwortlichen Personen (qualified persons) im Unternehmen müssen die Überwachung nicht nur dulden, sondern die Inspektoren bei der Erfüllung ihrer Aufgaben unterstützen (§ 66 AMG). Bei der Abschlussbesprechung fasst die Teamleitung ihre Feststellungen zusammen und erörtert etwaige Fehler und Mängel. Über das Ergebnis der Inspektion wird ein Inspektionsbericht angefertigt. Ist alles in Ordnung, so erhält der Hersteller innerhalb von 90 Tagen nach der Inspektion ein GMP-Zertifikat (§ 64 Abs. 3f). Die Gültigkeitsdauer des Zertifikats soll drei Jahre nicht überschreiten. Es kann widerrufen werden, wenn einem Hersteller ein schwerer Verstoß gegen GMP-Grundsätze (Non-Compliance) nachgewiesen wird.

Probennahme

Die Überwachungsbeamten sollen bei der Besichtigung Proben nehmen und diese untersuchen lassen (§ 65 AMG). In jedem Fall soll eine Gegenprobe von gleicher Qualität im Unternehmen zurückgelassen werden, es sei denn die Firma verzichtet ausdrücklich darauf. So kann das Unternehmen, falls es zu einer Beanstandung kommt, die Probe seinerseits von einem Sachverständigen untersuchen lassen. Die Proben werden normalerweise von einer amtlichen Arzneimittel­untersuchungsstelle (Official Medicinal Control Laboratory, OMCL) der Bundesländer begutachtet und untersucht.

Maßnahmen der zuständigen Behörden

Bei dringenden Gefahren für die öffentliche Sicherheit und Ordnung können die Überwachungsbeamten schon während der Betriebsbegehung vorläufige Anordnungen treffen, bis hin zur Schließung des Betriebes. Stellt sich heraus, dass ein Arzneimittel keine Zulassung oder Registrierung hat oder sind Qualitätsmängel aufgetreten oder die erforder­lichen Qualitätskontrollen nicht durchgeführt worden, kann das weitere Inverkehrbringen untersagt und/oder ein Rückruf angeordnet werden. In nicht so schwerwiegenden Fällen erhält das inspizierte Unternehmen eine Frist zur Nachbesserung und wird ggf. re-inspiziert.

Selbstinspektionen und Lieferantenqualifizierung

Gemäß Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung sind die Unternehmen verpflichtet, sich über regelmäßige Selbstinspektionen selbst zu kontrollieren (§ 11 AMWHV). Diese Aufgabe können entweder Mitarbeiter der jeweiligen Firma oder unabhängige, externe Sachverständige übernehmen. Außerdem müssen Lieferanten für Ausgangsstoffe und primäre und sekundäre Verpackungsmaterialien jeweils eigens qualifiziert werden. Bei Wirkstoffen muss der Abnehmer die ordnungsgemäße Herstellung vor Ort durch geschultes Personal überprüfen lassen (Audit). Dabei kann er auch auf Audit-Berichte anderer zurückgreifen, wenn die Durchführung der Kontrolle seinem eigenen QMS entspricht.

Überwachung in der EU

Innerhalb der EU bzw. des EWR werden Inspektionen automatisch gegenseitig anerkannt. Überwachungsmaßnahmen zu zentral zugelassenen Arzneimitteln werden von der EMA mit den nationalen Zulassungs- und Überwachungsbehörden koordiniert. Die Grundlagen für die Durchführung von Inspektionen und die Zusammenarbeit zwischen den Mitgliedstaaten sind in einem speziellen Kompendium festgelegt (Compilation of Community Procedures on Inspections and Exchange of Information, CoCP). Die EMA unterhält auf dem Gebiet des Inspektionswesens eine Reihe von Arbeitsgruppen, die sich aus Vertretern der zuständigen Über­wachungsbehörden der EU/EWR-Staaten zusammensetzen:

  • GMP/GDP Inspectors Working Group,
  • GCP Inspectors Working Group,
  • Pharmacovigilance Inspectors Working Group.

Daneben haben die Leiter der nationalen Zulassungsbehörden (Heads of Medicines Agencies, HMA) die Working Group of Enforcement Officers (WGEO) eingerichtet. Sie besteht aus Mitarbeitern der Arzneimittelbehörden sowie von Polizei und Zolldienststellen im Bereich des Vollzugs. Sie konzentriert sich vor allem darauf, das Eindringen illegaler Arzneimittel in die legale Vertriebskette zu verhindern.

Unterrichtungssysteme

Die zuständigen Behörden und Stellen des Bundes und der Länder müssen sich bei Zuwiderhandlungen und bei Verdacht auf Zuwiderhandlungen gegen Vorschriften des Arzneimittelrechts, Heilmittelwerberechts oder Apothekenrechts unverzüglich unterrichten und gegenseitig bei der Ermittlungstätigkeit unterstützen (§ 68 AMG). Auch den Behörden in anderen EU-Mitgliedstaaten und der EMA müssen sie auf begründetes Ersuchen Auskünfte erteilen. Werden in den Mitgliedstaaten Fälschungen, Chargenrückrufe oder Qualitätsmängel bei Arzneimitteln bekannt, so müssen die Behörden sich unverzüglich hierüber informieren. Zu diesem Zweck wurde ein internationales Schnellwarnsystem (Rapid Alert System) eingerichtet, das solche Vorkommnisse je nach Gefahrenpotenzial in drei Klassen unterteilt.

MRA, ACAA und PIC/S

Auch außerhalb des EWR können Inspektionen gegenseitig anerkannt werden. Die EU hat entsprechende Abkommen mit Australien, Kanada, Japan, Neuseeland und der Schweiz geschlossen (Mutual Recognition Agreements, MRA), auf deren Basis in diesen Ländern keine Fremdinspektionen mehr durchgeführt zu werden brauchen. Ähnlich ist das mit Israel geschlossene Agreement on Conformity Assessment and Acceptance of industrial products (ACAA).

Zur Vermeidung von Doppelinspektionen haben einige europäische und außereuropäische Staaten bereits im Jahr 1970 das Übereinkommen über die Pharmazeutische Inspektions-Convention (PIC) geschlossen. Es wurde im Jahr 1995 durch das PIC Scheme (PIC/S) erweitert, das aktuell 46 GMP-Überwachungsbehörden umfasst. Mit der Weiterentwicklung der koordinierten Überwachung in der EU und den verschiedenen MRA hat das PIC/S heute an Bedeutung verloren.

PharmNet.Bund und EudraGMDP

Eine unabdingbare Voraussetzung dafür, dass die Behörden ihre Überwachungsaufgaben vollumfänglich, zeitnah und mit möglichst wenigen Reibungsverlusten wahrnehmen können, ist ein zentrales Informationssystem für Arzneimittel, in das alle amtlichen Daten und Vorgänge eingespeist werden und auf das alle Zugriff haben. Das DIMDI hat nach § 67a AMG den Auftrag, ein solches System zu errichten und zu unterhalten. Es ist über das Portal www.pharmnet-bund.de zugänglich, teilweise auch für die Öffentlichkeit und kostenfrei, darunter die Datenbank Arzneimittel-Informationssystem (AMIS) mit administrativen Zulassungsdaten, Informationen über in Deutschland genehmigte klinische Prüfungen und verschiedenen Registern (u. a. Apotheken mit Versandhandelserlaubnis). Die Bundes- und Landesbehörden können über dieses Portal zusätzlich auf das GMP-­Register mit Herstellungs- und Einfuhrerlaubnissen sowie GMP-Zertifikate und weitere Register zugreifen.

Internet-Adressen und Datenbanken

Bundesoberbehörden siehe Tab. 2

Zuständige Landesbehörden: www.bmg.bund.de → Themen → Krankenversicherung → Arzneimittelversorgung → Arzneimittel

ZLG: www.zlg.de → Arzneimittel

Deutsches Informationssystem über Arzneimittel: www.pharmnet-bund.de.

Überwachung in der EU: www.ema.europa.eu/ema → human regulatory → inspections www.hma.eu → working groups → Working Group of Enforcement Officers

Datenbank zur Überwachung in der EU: eudragmdp.ema.europa.eu

EudraGMDP ist die Datenbank der Europäischen Union mit Informationen über Herstellungs- und Importerlaubnisse, Großhandelserlaubnisse, GMP- und GDP-Zertifikate, GMP- und GDP-Noncompliance-Meldungen sowie registrierte Hersteller, Importeure und Großhändler von Wirkstoffen (zur Anwendung am Menschen), die im EWR ansässig sind. Des Weiteren enthält sie ein Modul für den Austausch von Informationen über geplante Drittlandinspektionen. Seit dem 30. Juli 2009 ist EudraGMDP in einer eingeschränkten Version im Lesemodus auch für die Öffentlichkeit zugänglich. |

Autorin

Dr. Helga Blasius, Fach­apothekerin für Arzneimittelinformation, ­Dipl.-Übersetzerin (Jap., Kor.)



Literatur bei der Verfasserin

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