Arzneimittel und Therapie

Erhöht Entresto® das Alzheimer-Risiko?

Neue Bedenken zur langfristigen Sicherheit des Neprilysin-Inhibitors

Die fixe Kombination aus Valsartan und dem Neprilysin-Inhibitor Sacubitril (Entresto®) erhielt vor Kurzem die EU-weite Zulassung zur Therapie der Herzinsuffizienz. Da Neprilysin jedoch auch am Abbau von β-Amyloiden beteiligt ist, sehen Experten hier ein theoretisch erhöhtes Risiko für die Entstehung von Alzheimer-Demenz sowie altersabhängiger Makuladegeneration.

Entresto® ist bereits seit Anfang Juli 2015 in den USA und seit Ende November auch in der EU zur Therapie von Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz und linksventrikulärer systolischer Dysfunktion zugelassen. Das Kombinationspräparat besteht aus Valsartan, einem AT1-Rezeptorblocker und Sacubitril, einem Neprilysin-Inhibitor. Neprilysin ist am Abbau natriuretischer Peptide beteiligt und fördert somit unter anderem die Natriurese.

Tatsächlich erreichte die Wirkstoffkombination in der zulassungsrelevanten Studie PARADIGM-HF mit 8442 Patienten gegenüber ACE-Hemmern eine signifikante Reduktion kardiovaskulär bedingter Todesfälle und Hospitalisierungen.

Neprilysin ist jedoch nicht nur am Abbau natriuretischer Peptide beteiligt, sondern spaltet auch diverse andere Botenstoffe wie Bradykinin, Endothelin und β-Amyloid. Letzteres ist als Hauptbestandteil der amyloiden Plaques möglicherweise an der Pathogenese des Morbus Alzheimer beteiligt. Diese Plaques gelten neben Tau-Aggregaten als typische Kennzeichen geschädigter Neurone bei Alzheimer-Demenz. Tatsächlich weisen Alzheimer-Patienten in pathologischen Regionen des ZNS eine geringere Neprilysin-Expression auf. Tierversuche bestätigten einen Zusammenhang zwischen der Neprilysin-Konzentration und dem Verlauf einer Demenz. Hinzu kommt eine mögliche Beteiligung amyloider Plaques an der Pathogenese der altersbedingten Makuladegeneration vom trockenen Typ. In Tierversuchen gelang bereits eine Verbesserung der Symptome durch Injektion rekombinanter Neprilysin-Enzymdomänen.

Foto: Juan Gärtner – Fotolia.com

Phasen der Alzheimer-Erkrankung (1) Gesundes Neuron, (2) Neuron mit Amyloid-Plaques (gelb) und (3) totes Neuron im Prozess der Zersetzung. Kann der Neprilysin-Inhibitor Sacubitril die Entstehung der Plaques fördern?

Reaktion der FDA

Aufgrund des theoretischen Risikos forderte die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA den Hersteller Novartis bereits zum Zeitpunkt der Zulassung dazu auf, mittels einer kontrollierten Studie mögliche Effekte von Entresto® auf die kognitiven Funktionen der Patienten zu untersuchen. Die Ergebnisse werden im März 2022 erwartet. Zwar wurde die Sicherheit der neuartigen Therapie im Rahmen der PARADIGM-HF Studie evaluiert, allerdings war die entsprechende Beobachtungszeit zu kurz, um kognitive Veränderungen zu erfassen. Ein aktueller Meinungsbeitrag im JAMA weist darauf hin, dass die Zeit bis zum Ende der laufenden Studie zu lang ist. Bereits jetzt sollten kognitive bzw. visuelle Fähigkeiten von Patienten unter Entresto®- bzw. Valsartan-Therapie in einem PostMarketing-Kontroll-System vergleichend beobachtet werden.

Risikofaktoren beachten

Wann Symptome einer Alzheimer-Demenz oder Makuladegeneration manifest werden, ist vermutlich abhängig davon, ob entsprechende amyloide Plaques zu Behandlungsbeginn bereits vorhanden sind. Patienten mit Herzinsuffizienz leiden oftmals zusätzlich an Bluthochdruck, einem erhöhten Cholesterinspiegel oder Diabetes mellitus. Diese Komorbiditäten können pathologische Veränderungen der Blut-Hirn-Schranke zur Folge haben und somit das Risiko für eine Alzheimer-Demenz weiter erhöhen. Auch wenn die tatsächlichen Risiken des Neprilysin-Inhibitors bisher noch rein spekulativer Natur sind, wären die möglichen Folgeschäden verheerend. Solange demnach das Sicherheitsprofil von Entresto® nicht endgültig geklärt ist, sollten Risikopatienten bezüglich ihrer kognitiven und visuellen Fähigkeiten engmaschig überwacht werden. |

Quelle

McMurray J et al. Angiotensin–Neprilysin Inhibition versus Enalapril in Heart Failure. N Engl J Med 2014:371(11):993-1004

New drug application approval letter Entresto: www.fda.gov, Zugriff am 30. November 2015

Feldman AM et al. Valsartan/sacubitril for heart failure: Reconciling disparities between preclinical and clinical investigations. JAMA 2015, online veröffentlicht 7. Dezember 2015

Apotheker Dr. André Said

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