Arzneimittel und Therapie

Tumorspezifische T-Zellen reaktivieren

Pembrolizumab stimuliert Immunantwort beim fortgeschrittenen malignen Melanom

Seit Mitte dieses Jahres steht der PD-1-Inhibitor Pembrolizumab (Keytruda®) für die Therapie des fortgeschrittenen malignen Melanoms zur Verfügung. Der Antikörper blockiert die Interaktion zwischen dem Programmed Death 1 Protein PD-1 und seinen Liganden und reaktiviert so die körpereigene Immunantwort gegen den Tumor. In der zulassungsrelevanten KEYNOTE-006-Studie war Pembrolizumab dem CTLA-4-Inhibitor Ipilimumab überlegen.

Dieses Resultat sowie die Ergebnisse weiterer klinischer Studien wurden im September auf einem Satellitensymposium des Herstellers MSD in München vorgestellt.

Das fortgeschrittene, nicht resezierbare oder metastasierte maligne Melanom steht derzeit im Fokus der Dermatologie. Intensive Forschung hat es ermöglicht, innovative Strategien gegen den prognostisch ungünstigen Tumor zu entwickeln. Vor allem immuntherapeutische Ansätze werden verfolgt, deren Ziel es ist, die Immuntoleranz gegenüber dem Tumor zu durchbrechen und die T-Zell-Aktivität gegen die malignen Zellen zu reaktivieren. Das Immunsystem wird so wieder in die Lage versetzt, den Tumor selbst zu attackieren. Dies gelingt mit Checkpoint-Inhibitoren, zu denen der CTLA-4-Inhibitor Ipilimumab sowie die PD-1-Inhibitoren Nivolumab und Pembrolizumab zählen (s. Abb. 1). PD-1-Inhibitoren blockieren die hemmende Wirkung, die durch die Interaktion des Programmed Death 1 Protein (PD-1) auf der Zelloberfläche von T-Zellen mit seinem Liganden PD-L1 auf der Oberfläche der Tumorzellen oder PD-L2 auf der Oberfläche von antigenpräsentierenden Zellen vermittelt wird (s. „Antikörper-Offensive gegen Krebs“, DAZ Nr. 27, 2015, S. 46-50).

Abb. 1: Pembrolizumab und Ipilimumab reaktivieren T-Zellen T- Zellen empfangen aktivierende sowie hemmende Signale. Pembrolizumab blockiert den PD-1-Rezeptor und verhindert so die Bindung des Liganden PD-L1. Dadurch wird die Entstehung eines hemmenden Signals unterbunden. Ipilimumab blockiert den CTLA-4-Rezeptor, so dass die inhibierende Interaktion mit CD80 unterbleibt [Quelle: „Antikörper-Offensive gegen Krebs“, DAZ 27/2015].

Mitte Juli 2015 wurde der humanisierte monoklonale PD-1-Antikörper Pembrolizumab (Keytruda®) sowohl für die Erst-Linien-Therapie als auch bei vorbehandelten erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem malignem Melanom von der Europäischen Kommission zugelassen. Er wird in einer Dosis von 2 mg/kg alle drei Wochen appliziert.

KEYNOTE-Studien liefern Daten

In den KEYNOTE-Studien wurde der Einsatz von Pembrolizumab bei verschiedenen Tumoren untersucht. Drei dieser Studien prüften die Wirksamkeit und Verträglichkeit des PD-1-Inhibitors bei Patienten mit fortgeschrittenem malignem Melanom.

In KEYNOTE-001, einer unkontrollierten Phase-Ib-Studie, wurde ein dauerhaftes Ansprechen bei Patienten mit fortgeschrittenem malignem Melanom auf Pembrolizumab gezeigt.

In der Phase-II-Studie KEYNOTE-002 wurde der Einsatz von Pembrolizumab bei Patienten untersucht, die auf eine Behandlung mit Ipilimumab nicht angeprochen hatten. Für diese Patienten stehen bislang nur noch wenige Therapieoptionen zur Verfügung. Pembrolizumab konnte bei dieser Patientengruppe das progressionsfreie Überleben gegenüber einer vom behandelnden Arzt zu wählenden Chemotherapie verlängern: Es lag unter Pembrolizumab 2 mg/kg alle drei Wochen bei 4,2 Monaten und unter einer Chemotherapie bei 2,6 Monaten.

Die Studie bezog auch Patienten mit der BRAF-Mutation mit ein, bei denen die Krankheit unter der Therapie mit einem BRAF- oder MEK-Inhibitor vorangeschritten war. Auch bei diesen schwer zu therapierenden Patienten zeigten sich Vorteile von Pembrolizumab gegenüber einer Chemotherapie.

Der Vergleich mit Ipilimumab

Letztlich entscheidend für die Zulassung von Pembrolizumab waren die Ergebnisse der KEYNOTE-006-Studie, einer klinischen Phase-III-Studie, die eine Pembrolizumab- mit einer Ipilimumab-Therapie verglich. Die Untersuchung schloss 834 Patienten mit fortgeschrittenem malignem Melanom ein, die in drei Gruppen randomisiert entweder Pembrolizumab 10 mg/kg alle zwei oder drei Wochen erhielten oder Ipilimumab 3 mg/kg alle drei Wochen. Pembrolizumab war dem CTLA-4-Inhibitor sowohl hinsichtlich des Gesamtüberlebens als auch des progressionsfreien Überlebens und der Gesamtansprechrate überlegen. So lagen die Ein-Jahres-Überlebensraten in den zwei Pembrolizumab-Gruppen bei 74,1% und 68,4% gegenüber 58,2% in der Ipilimumab-Gruppe.

Wirksam auch beim desmoplastischen Melanom?

Derzeit laufen Studien, die den Nutzen des PD-1-Inhibitors bei uvealen Melanomen (Aderhaut-Melanomen) sowie bei Hirnmetastasen prüfen. Günstig könnten PD-1-Inhibitoren auch bei dem sehr seltenen desmoplastischen Melanom sein, dessen Prognose eher ungünstig ist (s. Kasten). In einer retrospektiven Analyse konnte bei insgesamt 23 Patienten durch eine PD-1-Blockade eine Responserate von 70% erreicht werden. „Das ist ein spektakuläres Ergebnis für diese kleine Gruppe“, bewertete Prof. Dr. Axel Hauschild, Dermatologikum Kiel, die Ergebnisse.

Das maligne Melanom ist ein meist tiefbraun bis blauschwärzlich gefärbter Hauttumor. Er geht von den pigmentbildenden Zellen der Haut aus und wird vor allem durch UV-B-Strahlung induziert. Die Bösartigkeit des Melanoms beruht vor allem auf seiner raschen Metastasierung.

Das desmoplasmische Melanom ist eine seltene Variante des malignen Melanoms. Dieser Tumor zeigt ein atypisches Wachstum und ist selten braungefärbt, daher wird er häufig erst spät erkannt. Ungünstig sind auch die frühe Infiltration der Subkutis und die hohe Tumordicke von durchschnittlich 5 mm bei Diagnosestellung. Dieses Melanom metastasiert zwar nicht so stark, hat aber eine große Tendenz zu lokalen Rezidiven.

Auf Nebenwirkungen hinweisen

Unter der Therapie mit einem PD-1-Inhibitor muss das Augenmerk besonders auf die Nebenwirkungen gerichtet werden. Sie sind unter Pembrolizumab häufig, aber meist nicht schwer. Zu ihnen zählen Fatigue, Pruritus, Rash, Diarrhö oder auch eine Arthralgie – allerdings meist leichteren Grades. So trat mindestens eine Medikamenten-bezogene Nebenwirkung bei 70 bis 80% der Patienten auf. Die Häufigkeit von ausgeprägten bis lebensbedrohlichen Nebenwirkungen lag unter Pembrolizumab zwischen 10,1% und 13,3%, unter Ipilimumab bei 19,9%. Selten kann sich eine Hypothyreose entwickeln, noch seltener eine Hyperthyreose, eine Pneumonitis oder eine Colitis. Wichtig ist, so Dr. Peter Mohr von den Elbekliniken Buxtehude, den Patienten umfangreich aufzuklären und einen vertrauensvollen Kontakt zu pflegen. Und: „Der Patient sollte sich bei jeder Befindlichkeitsstörung melden.“ |

Apothekerin Dr. Beate Fessler

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