Arzneimittel und Therapie

Wirksam bei agitierten Alzheimer-Patienten

Dextromethorphan und Chinidin könnten eine Alternative zu Antipsychotika sein

Demenzkranke mit Agitation werden derzeit häufig mit Antipsychotika therapiert, jedoch sind deren Wirksamkeit und Sicherheit umstritten. Alternative Behandlungsoptionen werden daher dringend gesucht. Ergebnisse einer neuen Phase-2-Studie verweisen nun auf eine mögliche Wirksamkeit von Dextromethorphan in Kombination mit Chinidin zur Linderung der Symptomatik.

Im Verlauf der Alzheimer-Demenz leiden Patienten häufig unter psychomotorischer Unruhe. Diese geht mit gesteigertem Bewegungsdrang, aggressivem Verhalten sowie Reizbarkeit bzw. Enthemmung einher, sodass die Behandlung der Patienten zunehmend erschwert wird. Die derzeit gängigste Therapieoption, die Anwendung von Antipsychotika, wird heutzutage zunehmend kritisch betrachtet, da diese nach neueren Studienergebnissen mit einer erhöhten Sterblichkeitsrate assoziiert sind. Die alternative Off-label-Anwendung von Citalopram (siehe auch Kasten „Citalopram: weniger Agitation, mehr kognitiver Abbau“) als Antidepressivum zeigt zwar ebenfalls eine signifikante Reduktion der Symptomatik, jedoch wird an der klinischen Relevanz dieser Verbesserung gezweifelt [1].

Citalopram: weniger Agitation, mehr kognitiver Abbau

Eine randomisierte klinische Studie, die 2014 im US-amerikanischen Ärzteblatt (JAMA 2014; 311: 682-691) publiziert wurde, zeigte, dass die Gabe von Citalopram die psychomotorische Unruhe bei Demenzpatienten lindern kann. Allerdings schritt unter Citalopram der Abbau der kognitiven Fähigkeiten schneller als unter Placebo voran. Außerdem kam es zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls von im Durchschnitt 18,1 Millisekunden.

Laut der S3-Leitlinie „Demenz“ aus dem Jahr 2009 ist Risperidon bei agitiertem und aggressivem Verhalten bei Demenz wirksam. Aripiprazol kann als alternative Substanz empfohlen werden.

Wirkweise ungeklärt

Nun berichten Forscher des Cleveland Clinic Lou Ruvo Center for Brain Health in Las Vegas, USA, in einer multizentrischen, randomisierten und Placebo-kontrollierten klinischen Studie der Phase 2, dass die Anwendung von Dextromethorphan und Chinidin die Agitation von Patienten mit Morbus Alzheimer lindern kann [2]. Hinweise für die Wirksamkeit fanden sich bereits in mehreren Fallberichten sowie in klinischen Studien an Patienten mit pseudobulbären Affektstörungen, zu deren Therapie diese Kombination bereits seit 2013 in Europa zugelassen ist. Die gleichzeitige Gabe von Chinidin erhöht dabei die Wirkdauer des Antitussivums Dextromethorphan im ZNS. Die genaue Wirkweise bei komplexen neurologischen Störungen wie Agitation ist aber noch nicht genau geklärt.

Im Rahmen der 10-wöchigen Studie wurden insgesamt 220 Personen mit Alzheimer-Demenz und auftretender Agitiertheit zunächst entweder mit Placebo (n = 127) oder der Kombination aus Dextromethorphan sowie Chinidin (n = 93) behandelt. Das Auftreten und der Schweregrad der Symptomatik anhand eines Agitation/Aggression-Scores wurden dabei verfolgt. Unter den Patienten mit Placebo-Therapie erfolgte nach sechs Wochen eine weitere Randomisierung und Aufteilung der Gruppe in eine weiterführende Placebo- (n = 60) oder Kombinationsbehandlung (n = 59).

Signifikante Besserung

Dabei zeigte sich, dass die Gabe von Dextromethorphan und Chinidin zu einer signifikanten Verbesserung der Symptomatik im Vergleich zu Placebo führte. Die initiale Verminderung des Agitation/Aggression-Scores durch die Kombinationsbehandlung von 7,1 auf 3,8 Punkte gegenüber 7,0 auf 5,3 in der Placebogruppe bestätigte sich auch nach der zweiten Randomisierung: Hier zeigte sich eine Verbesserung von 5,8 auf 3,8 Punkte gegenüber einer Reduktion von 6,7 auf 5,8 Punkte unter Placebo. Nebenwirkungen, die unter der Therapie mit Dextromethorphan und Chinidin häufiger beobachtet wurden als unter Placebo, waren Stürze, Diarrhö und Harnwegsinfektionen. Verstärkte kognitive Beeinträchtigungen, Sedierungen oder klinisch relevante QT-Verlängerungen wurden hingegen nicht beobachtet.

Weitere Studien gefordert

Vorläufig lassen diese Ergebnisse tatsächlich auf einen Off-label-Effekt dieser Wirkstoffkombination bei Agitation unter Alzheimer-Patienten schließen. Nun sind natürlich klinische Studien an einem breiten Patientenkollektiv gefordert, um auch die langfristigen Effekte dieses neuartigen Therapieansatzes zu evaluieren. Die Tatsache, dass hier möglicherweise eine sichere Alternative zur bisher üblichen Therapie gefunden wurde, wird auch in einem begleitenden Editorial diskutiert [3]. Tatsächlich sind die Responseraten für nicht-pharmakologische Interventionen gering, und aufgrund der unsicheren Datenlage zur Sicherheit der Behandlung mit Antipsychotika könnte die Kombination aus Dextromethorphan und Chinidin zukünftig eine wichtige Rolle in der Therapie der Agitation bei Demenzkranken spielen. Jedoch sollte es zunächst vermieden werden, aufgrund dieser Kurzzeit-Beobachtungen zur Wirksamkeit und Sicherheit allzu voreilig von einer tatsächlichen Verbesserung des Nebenwirkungsprofils gegenüber anderen Behandlungsoptionen zu sprechen, denn die bspw. erhöhte Sterblichkeitsrate unter Antipsychotikatherapie stellte sich erst nach Auswertung von retrospektiven Metaanalysen heraus.

Die Off-label-Gabe von Dextromethorphan und Chinidin zur Behandlung von Agitation bei Alzheimer-Demenz wird aufgrund dieser neuen Studienergebnisse aber vermutlich bereits jetzt vermehrt Anwendung finden, und es bleibt abzuwarten, welche neuen klinisch relevanten Einsichten sich hieraus ergeben werden.

Pathophysiologie der Agitation untersuchen

Da das pharmakologische Wirkprinzip der Arzneistoffkombination im ZNS derzeit noch nicht vollständig verstanden ist, scheint es essenziell, die pathophysiologischen Ursachen der Agitation genauer zu untersuchen, um evtl. zukünftig auch gezielt kausale Therapieansätze zu entwickeln. |

Literatur

[1] http://www.akdae.de/Arzneimitteltherapie/AVP/Artikel/201501/025h/index.php (27.09.2015)

[2] Cummings JL, et al. Effect of Dextromethorphan-Quinidine on Agitation in Patients With Alzheimer Disease Dementia. JAMA, 2015;314(12):1242 DOI: 10.1001/jama.2015.10214

[3] Ballard C, Sharp S, Corbett A. Dextromethorphan and Quinidine for Treating Agitation in Patients With Alzheimer Disease Dementia. JAMA, 2015;314(12):1233 DOI: 10.1001/jama.2015.10215

Apotheker Dr. André Said

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